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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. März 2021

Urologische Tumoren: Neue Therapie­optionen für RCC und Urothelkarzinom

In der Behandlung von Nierenzellkarzinom (RCC) und Urothelkarzinom gibt es wichtige Fortschritte. Die Ergebnisse von 4 Phase-III-Studien, die beim digitalen ASCO-GU präsentiert wurden, geben vielversprechende Hinweise auf neue Standards in frühen und späten Therapielinien.
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Erstlinientherapie mit Lenvatinib + Pembrolizumab beim RCC

In der 3-armigen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie CLEAR wurde die Kombination von Lenvatinib (LEN, 20 mg qd) + Pembrolizumab (PEMBRO, 200 mg q3w) oder LEN (18 mg qd) + Everolimus (EVE, 5 mg qd) mit der Sunitinib-Monotherapie (SUN, 50 mg d1-28 q6w) in der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (aRCC) verglichen (1). Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). 1.069 therapie­naive Patienten mit klarzelligem aRCC und einem Karnofsky-Performance-Status ≥ 70 erhielten 1:1:1 randomisiert die Studienmedikation. Basierend auf den Ergebnissen zum Datenschnitt am 28. August 2020 wurden die finalen Ergebnisse für das PFS und eine Interims­analyse bezüglich des Gesamt­überlebens (OS) präsentiert.

Mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,39 (95%-KI: 0,32-0,49) für die Therapie mit LEN + PEMBRO und 0,65 (95%-KI: 0,53-0,80) für die Therapie mit LEN + EVE wurde für beide Lenvatinib-Kombinationen ein signifikanter Vorteil gegenüber SUN gezeigt (beide p<0,001) (Abb. 1). Auch für alle relevanten Subgruppen (Alter, Geschlecht, Region, PD-L1-Expression, IMDC-Risikogruppe, Nephrektomie, sarkomatoide Komponenten) wurde das Risiko für einen Krankheitsprogress durch die Pembrolizumab-haltige Kombination um 57-72% (HR=0,28-0,43) und durch die Everolimus-haltige Kombination um 24-45% (HR=0,55-0,76) reduziert. Bezüglich des OS konnte nur für LEN + PEMBRO ein signifikanter Vorteil gegenüber SUN erreicht werden (HR=0,66; 95%-KI: 0,49-0,88; p=0,005). Dieser Vorteil zeigte sich insbesondere für Patienten mit ungüns­tigem IMDC-Risiko (HR=0,30; 95%-KI: 0,14-0,64).
 
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich von Lenvatinib (LEN) + Pembrolizumab (PEMBRO), LEN + Everolimus (EVE) und der Sunitinib (SUN)-Monotherapie (mod. nach (1)).
Lupe
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich von Lenvatinib (LEN) + Pembrolizumab (PEMBRO), LEN + Everolimus (EVE) und der Sunitinib (SUN)-Monotherapie (mod. nach (1)).


Ein Ansprechen wiesen 71,0% (LEN + PEMBRO) vs. 53,5% (LEN + EVE) vs. 36,1% (SUN) der Patienten auf. Eine komplette Remission (CR) erreichten 16,1% vs. 9,8% vs. 4,2% der Patienten. Die Dauer des Ansprechens (DoR) betrug im Median 25,8 Monate unter LEN + PEMBRO, 16,6 Monate unter LEN + EVE und 14,6 Monate unter SUN. Mit einer medianen Therapiedauer von 17,0 vs. 11,0 vs. 7,8 Monaten wurden häufiger Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 in den Kombinationsarmen beobachtet (71,6% vs. 73,0% vs. 58,8%). Zum Therapieabbruch von LEN kam es bei 18,5% bzw. 16,1% der Patienten, PEMBRO brachen 25,0% und EVE 19,2% der Patienten ab. Zum Abbruch der kompletten Studienmedikation kam es bei 9,7% der Patienten im LEN + PEMBRO-Arm, bei 13,5% der Patienten im LEN + EVE-Arm und bei 10,0% der Patienten unter SUN. Die Autoren schlussfolgerten, dass LEN + PEMBRO ein neuer Standard in der Erstlinientherapie des aRCC ist.

Tivozanib ist effektiver in 3./4. Therapielinie im Vergleich zu Sorafenib

Tivozanib ist ein hoch selektiver VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der in der randomisierten, offenen Phase-III-Studie TIVO-3 bei 350 aRCC-Patienten mit ≥ 2 Vortherapien gegen Sorafenib geprüft wurde. Der primäre Endpunkt, eine signifikante Verlängerung des PFS, wurde erreicht: Die Patienten lebten median 5,6 vs. 3,9 Monate ohne Krankheitsprogress (HR=0,73; 95%-KI: 0,56-0,94; p=0,0165). Die PFS-Rate betrug nach einem Jahr 28% vs. 11% und nach 2 Jahren 18% vs. 5%.

Beim ASCO-GU wurde anhand der Ergebnisse für insgesamt 159 aRCC-Patienten mit nur 2 Vortherapien gezeigt, dass Tivozanib insbesondere in früheren Therapielinien von Vorteil ist (2). Das mediane PFS betrug für diese Patienten 5,5 vs. 3,7 Monate (HR=0,57; 95%-KI: 0,39-0,83; p=0,003). Ein Ansprechen zeigten 15,2% vs. 7,5% der Patienten. Ebenfalls ausgewertet wurden die Daten von 172 Patienten in Bezug auf eine vorangegangene Therapie mit dem TKI Axitinib, der vermehrt als Teil der Erst­linientherapie eingesetzt wird. Bezüglich des PFS wurde unabhängig von einer vorangegangenen Axitinib-Therapie für Patienten in der 3. oder 4. Therapielinie ein Vorteil für Tivozanib gegenüber Sorafenib bestätigt. Die Ansprechrate war in der 3. Therapielinie höher unter Therapie mit Tivozanib (16% vs. 6%) und in der 4. Therapielinie für beide Substanzen vergleichbar (11% vs. 10%). Die Verträglichkeit der Tivozanib-Therapie wurde durch die vorangegangene Axitinib-Therapie nicht beeinflusst.

Adjuvante Therapie mit Nivolumab beim Urothelkarzinom

Die radikale Resektion ist der Therapiestandard für Patienten mit muskel­invasivem Urothelkarzinom (MIUC). Eine adjuvante Therapie wurde bisher nicht regelhaft empfohlen. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie CheckMate 274 erhielten nun insgesamt 699 Hochrisiko-Patienten nach radikaler Resektion eine adjuvante Therapie mit Nivolumab oder Placebo. Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). Beim ASCO-GU wurden die ersten Ergebnisse der Studie veröffentlicht (3).

Zum Zeitpunkt der Auswertung waren noch etwa 6% der Patienten in beiden Studienarmen unter Therapie. 40,7% vs. 37,9% der Patienten hatten die Behandlung komplettiert und 53,3% vs. 56,3% hatten sie abgebrochen. Hauptursachen für den Therapieabbruch waren ein Krankheitsrückfall bei 25,6% (Nivolumab) vs. 42,2% (Placebo) der Patienten und die therapie­assoziierte Toxizität bei 14,0% vs. 2,3% der Patienten.

Das DFS der ITT-Population lag im Median bei 21,0 vs. 10,9 Monaten, mit einer Risikoreduktion für einen Krankheitsrückfall um 30% (HR=0,70; 98,31%-KI: 0,54-0,89; p<0,001). Bei einer PD-L1-Expression ≥ 1% war für Patienten im Nivolumab-Arm der Median noch nicht erreicht, während das mediane DFS im Placebo-Arm bei 10,8 Monaten lag. In dieser Subgruppe wurde das Risiko für einen Rückfall durch Nivolumab um 47% reduziert (HR=0,53; 98,87%-KI: 0,34-0,84; p<0,001).

Therapieassoziierte Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 wurden für 17,0% der Patienten unter Nivolumab vs. 7,2% unter Placebo berichtet, zu einem Abbruch der Therapie führten 12,8% vs. 2,0% der Nebenwirkungen (alle Grade). Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 unter Nivolumab waren Diarrhoe (0,9%), Kolitis (0,9%) und Pneumonitis (0,9%). Die Lebensqualität laut EORTC QLQ-C30-Erhebung war in beiden Studienarmen vergleichbar.

Diese Ergebnisse stützen die Nivolumab-Monotherapie als neuen Standard für die adjuvante Therapie von Patienten mit Hochrisiko-MIUC nach radikaler Resektion, unabhängig vom PD-L1-Status und vorangegangener neo­adjuvanter Chemotherapie.

Enfortumab Vedotin effektiv beim vorbehandelten Urothelkarzinom

Ein weiterer Fortschritt in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen und metastasierten Urothelkarzinoms wurde mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin in der Phase-III-Studie EV-301 erzielt (4). Enfortumab Vedotin ist eine Nectin-4-gerichtete Therapie, welches beim Urothelkarzinom überexprimiert wird. Die EV-301-Studie wurde konzipiert, um eine Überlegenheit von Enfortumab Vedotin gegenüber einer Chemotherapie bei Patienten zu zeigen, die bereits mit einer Platin-basierten Chemotherapie und einem PD-(L)1-Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden.

Es erhielten insgesamt 608 Patienten Enfortumab Vedotin oder eine vor der Randomisierung gewählte Chemotherapie mit Docetaxel, Paclitaxel oder Vinflunin. Als primärer Studienendpunkt wurde das OS gewählt.

Die Patienten erhielten die Studienmedikation über eine mediane Dauer von 5,0 vs. 3,5 Monate. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,1 Monaten konnte ein Vorteil bezüglich des OS für Enfortumab Vedotin bestätigt werden (HR=0,70; 95%-KI: 0,56-0,89; p=0,00142). Im Median überlebten die Patienten 12,88 vs. 8,97 Monate. Das PFS betrug median 5,55 Monate vs. 3,71 Monate mit einer Risikoreduktion für einen Progress oder zu versterben um 38% (HR=0,62; 95%-KI: 0,51-0,75; p<0,0001). Es sprachen 40,6% vs. 17,9% der Patienten auf die Studienmedikation an, mit Komplett­remissionen bei 4,9% der Patienten im Enfortumab Vedotin-Arm vs. 2,7% im Chemotherapie-Arm. Die Krankheitskontrollrate betrug 71,9% vs. 53,4%. Die Therapie mit Enfortumab Vedotin wurde gut toleriert und stellt somit eine vielversprechende Option für vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom dar.

Dr. rer. nat. Ine Schmale

Quelle: ASCO-GU 2021

Literatur:

(1) Motzer R et al. ASCO-GU 2021, Abstr. 269.
(2) Rini BI et al. ASCO-GU 2021, Abstr. 278.
(3) Bajorin DF et al. ASCO-GU 2021, Abstr. 391.
(4) Powles T et al. ASCO-GU 2021, Abstr. 393.


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