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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. Oktober 2020 Systemische Mastozytose: Neuer Prädiktor für das Gesamtüberleben entdeckt

Die systemische Mastozytose (SM) ist eine hämatologische Erkrankung, die durch die Expansion klonaler neoplastischer Mastzellen und deren Infiltration in Knochenmark und verschiedene Organsysteme verursacht wird. Die lebensbedrohlich verlaufenden, fortgeschrittenen Formen der SM (advSM) werden in die drei Subtypen aggressive SM (ASM), SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL) unterteilt und von der schwelenden SM (SSM) sowie der indolenten SM (ISM) mit nahezu normaler Lebenserwartung abgegrenzt (1). Für die Behandlung erwachsener Patienten mit advSM steht Midostaurin (Rydapt®*) als Monotherapie zur Verfügung. Italienische Wissenschaftler entdeckten nun einen Marker, der indolente von allen anderen Formen der Erkrankung (außer der SSM) zu unterscheiden hilft und eine Assoziation mit dem Überleben (OS) der Patienten zeigt. Die Ergebnisse der Untersuchung wurden bei der virtuellen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2020 als e-Poster präsentiert (2).
Die SM ist mit einer hohen Krankheitslast assoziiert; speziell die advSM führt zu einer eingeschränkten Lebenserwartung (1). Da Patienten mit advSM eine schlechte Prognose haben – das mediane OS liegt je nach Subtyp bei wenigen Monaten bis 4 Jahren (1) –, ist die schnelle Diagnose der Erkrankung essenziell. Allerdings wird die Diagnosestellung durch das breite Spektrum an unspezifischen Symptomen erschwert, das von Anämie und Gewichtsverlust über körperliche Schwäche bis hin zu Hautläsionen reichen kann (1). Daher wird die SM, speziell die advSM, häufig übersehen. Besteht aufgrund eines heterogenen Symptomkomplexes aus klinischen Symptomen und pathologischen Laborbefunden, mitunter begleitet von hämatologischen Neoplasien meist myeloischen Ursprungs, der Verdacht auf eine advSM, kann auf einfache Weise eine Verdachtsdiagnose gestellt werden: durch erhöhte Serumtryptase-Werte (> 20 ng/ml), kombiniert mit dem Nachweis einer aktivierenden KIT-D816V-Mutation (3, 4). Danach sollten eine weiterführende komplexe Diagnostik und eine Risikoklassifizierung auf Basis der WHO-Kriterien von 2016 folgen (1).

Hilfreich sind darüber hinaus Marker, die – jenseits der WHO-Klassifikation und bereits vorhandener Prognose-Scores – eine schnelle Einschätzung über den Schweregrad der SM und Rückschlüsse auf die Prognose der Patienten erlauben. Wissenschaftler um Dr. Michela Rondoni, Bologna, Italien, sind jetzt fündig geworden und identifizierten den Blutlevel der SETD2-Histon-Methyltransferase als einen solchen Marker. Rondoni et al. hatten u.a. dieses Protein ins Visier genommen, weil dessen Funktionsverlust bei der advSM die Funktion der ohnehin überaktivierten KIT-Tyrosinkinase potenzieren kann.

Die Forscher analysierten Knochenmarksproben von 88 Patienten mit verschiedenen Formen von SM, diagnostiziert gemäß den WHO-Kriterien von 2016, davon ISM (n=44), SSM (n=5), SM-AHN (n=10), ASM (n=17) und MCL (n=12). In allen Fällen evaluierten die Wissenschaftler die SETD2-Protein-expression und ermittelten auch die Funktion des Proteins. Darüber hinaus erhoben sie klinische Befunde der Patienten, bestimmten Laborwerte und die KIT-D816V-Mutation. Das mediane Follow-up betrug 3,4 Jahre; in dieser Zeit wurden 29 Todesfälle beobachtet (2).

Die Verteilung der SETD2-Werte unter den WHO-Subtypen der SM erwies sich als unterschiedlich (p<0,001). Die medianen SETD2-Werte waren 0 bei ASM, MCL und SM-AHN, während sie bei SSM 0,24 und bei ISM 0,69 betrugen. Die Wissenschaftler konnten einen Cut-off-Wert von 0,425 ermitteln, mit dessen Hilfe die indolente Form der SM mit einer Sensitivität von 84,1% und einer Spezifität von 86,4% von der advSM abgegrenzt werden konnte. 15,9% der ISM-Patienten gegenüber 91,9% der Patienten mit advSM wiesen einen SETD2-Wert < 0,425 auf. Der Grenzwert zeigte auch eine enge Assoziation mit dem Überleben der Patienten. Bei den Patienten mit einem SETD2-Wert ≥ 0,425 war das mediane OS noch nicht erreicht, während es bei einem Wert < 0,425 drei Jahre betrug. Die Patienten mit SETD2-Spiegeln unterhalb und oberhalb des Grenzwertes unterschieden sich auch deutlich im Hinblick auf andere Parameter wie Alter, Hb- und Thrombozyten-Spiegel, ALP, Serum-Tryptase und klinische Parameter wie das Vorhandensein von Hautläsionen, schweren Anaphylaxie-Reaktionen oder Splenomegalie (2).

Rondoni et al. schließen aus den Daten, dass sie mit dem Cut-off-Wert der SETD2-Expression von 0,425 einen Marker identifiziert haben, der auf einfache Weise eine Abgrenzung der ISM von den anderen, aggressiveren Formen der SM erlaubt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Werte unterhalb dieses Grenzwerts mit einem signifikant kürzeren OS assoziiert waren – unabhängig vom ermittelten WHO-Subtyp der SM.


Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH


* Rydapt® wird angewendet:
- als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) (5).

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: EHA25 virtual

Literatur:

(1) Reiter A, Jawhar M, Balabanov S et al. Onkopedia-Leitlinie Systemische Mastozytose, Stand März 2020. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mastozytose-systemische/@@guideline/html/index.html (letzter Zugriff 12.08.2020)
(2) Rondoni M, Mancini M, Papayannidis C et al. SETD2 protein levels are a novel predictor of overall survival in systemic mastocytosis. EHA25 virtual, Abstract EP1061.
(3) Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol 2019;94(3):363-77.
(4) Valent P. Diagnosis and management of mastocytosis: an emerging challenge in applied hematology. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015;2015(1):98-105.
(5) Fachinformation Rydapt®.


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