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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. April 2020
Seite 1/5
Systemische Leichtketten (AL)-Amyloidose – Diagnose und risikoadaptierte Therapie

S. Ihne1-3, C. Morbach1,3,4, A. Papagianni1,5, K. Nickel1,2, A. Geier1,6, W. Bauer1,3,4, D. Presser1,7, M. Goebeler1,7, A. Rosenwald1,8, A. Buck1,9, D. Zeller1,5, C. Sommer1,5, S. Frantz1,3,4, H. Einsele1,2, S. Störk1,3,4, S. Knop1,2.
1Interdisziplinäres Amyloidosezentrum Nordbayern, Universitätsklinikum Würzburg, 2Medizinische Klinik und Poliklinik II, Hämatologie, Universitätsklinikum Würzburg, 3Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI), Universität und Universitätsklinikum Würzburg, 4Medizinische Klinik und Poliklinik I, Kardiologie, Universitätsklinikum Würzburg, 5Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg, 6Medizinische Klinik und Poliklinik II, Hepatologie, Universitätsklinikum Würzburg, 7Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Würzburg, 8Pathologisches Institut, Universität Würzburg, 9Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Würzburg

Die systemische Leichtketten (AL)-Amyloidose stellt eine gravierende Multisystemerkrankung infolge der Ablagerung sowie der direkten Kardiotoxizität zirkulierender freier Leichtketten mit resultierender Organdysfunktion dar. Aufgrund fehlender spezifischer Frühsymptome wird sie regelhaft zu spät diagnostiziert und führt unbehandelt schnell zum Tod. Rasche zielgerichtete Diagnostik und Therapieeinleitung sind essenziell, insbesondere bei Vorliegen einer kardialen Beteiligung. Dank strikter Risikostratifizierung und neuer spezifischer Therapien zur Eradikation des kausalen Plasmazellklons konnte das Überleben deutlich gesteigert und die therapieassoziierte Mortalität gesenkt werden. Die Frühmortalität bei fortgeschrittener kardialer Amyloidose ist jedoch weiterhin eine Herausforderung. Neue Therapieansätze zielen auf den Abbau der Amyloid-Ablagerungen ab und sind Gegenstand laufender Studien. Eine Kooperation mit interdisziplinären, spezialisierten Amyloidose-Zentren ist geboten.
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Zum Artikel Systemische Leichtketten (AL)-Amyloidose – Diagnose und risikoadaptierte Therapie" ist auch ein CME-Test verfügbar.

Hier kommen Sie direkt zur Teilnahme (verfügbar bis zum 23.04.2021)



Krankheitsentität und Epidemiologie
 
Die Amyloidose ist eine Multisystemerkrankung, der die Ablagerung fehlgefalteter Proteine in Form unlöslicher Amyloidfibrillen im Gewebe mit nachfolgender Dysfunktion der betroffenen Organe zugrunde liegt (1, 2). Die häufigste Variante stellt die Leichtketten (AL)-Amyloidose dar, gefolgt von der (vermutlich stark unterdiagnostizierten) Transthyretin (ATTR)-Amyloidose (1). Die AL-Amyloidose zählt zu den seltenen Erkrankungen. Ihre Prävalenz wird auf 40-58/Mio. Personenjahre geschätzt, die Inzidenz auf 8,9-12,7/Mio. Personenjahre (3). Exakte Zahlen für Deutschland existieren jedoch nicht. Die AL-Amyloidose wird aufgrund fehlender spezifischer Frühzeichen regelhaft mit deutlicher Verzögerung diagnostiziert und ist charakterisiert durch einen rasch progredienten, unbehandelt tödlichen Verlauf (4-6). Vorhandensein und Ausmaß einer kardialen Manifestation sowie frühzeitige Therapieeinleitung sind prognostisch entscheidend. Die Eignung der stetig wachsenden therapeutischen Optionen für den Einzelnen richtet sich nach Muster und Schweregrad des Organbefalls und erfordert eine strikte Risikostratifizierung (1, 7). Es ist daher eine frühzeitige Kontaktaufnahme mit spezialisierten Zentren geboten, um Diagnostik und Therapie gemeinschaftlich abzustimmen. Der Artikel fokussiert auf das Krankheitsbild der AL-Amyloidose und gibt einen Überblick über den aktuellen Stand von Diagnostik und risikoadaptierter Therapie. Weiterführende Informationen zur Diagnostik sowie Differentialdiagnose bei kardialer Amyloidose sind folgenden aktuellen Reviews zu entnehmen: (1, 2).
 

Pathogenese
 
Insgesamt sind 36 auslösende Proteine bekannt, die sowohl systemische als auch lokalisierte Manifestationen einer Amyloidose verursachen können (8). Aus bislang nur unzureichend geklärten Gründen lagern sich die entfalteten Vorläuferproteine als unlösliche Fibrillen, sog. Amyloid, im Gewebe ab. Ein sicherer Rückschluss vom klinischen Phänotyp auf die zugrundeliegende Unterform ist nicht möglich.
 
Die AL-Amyloidose beruht auf der Ablagerung freier Leichtketten. Einer systemischen Form liegt regelhaft eine monoklonale Gammopathie, seltener ein Multiples Myelom (MM, ca. 10%) oder in Einzelfällen ein B-Zell-Lymphom zugrunde. Während bei der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) kein Endorganschaden vorliegt und beim MM dieser aus der „Tumoreigenschaft“ resultiert, also der Proliferation der genetisch veränderten „malignen“ Plasmazellen im Knochenmark, beruht der Endorganschaden bei der AL-Amyloidose auf qualitativen Veränderungen freier Leichtketten im Bereich der variablen Region und dem genetischen Hintergrund der Plasmazellen (9-13). Der duale Schädigungsmechanismus umfasst einerseits einen direkten Organschaden durch Ablagerung der freien Leichtketten mit resultierenden direkten zytotoxischen, proapoptotischen und mechanischen Effekten auf benachbarte Zellen (1). Andererseits konnte eine direkte Kardiotoxizität der im Blut zirkulierenden freien Leichtketten via Aktivierung eines MAPK-Signalwegs nachgewiesen werden (14-19). Die Anzahl molekulargenetischer Veränderungen sowie zytogenetischer Aberrationen in den Plasmazellen sind bei der AL-Amyloidose geringer als beim MM (20, 21). Es findet sich oft eine Translokation t(11;14), die mit gutem Ansprechen auf Hochdosischemotherapie (HDT) mit Melphalan und schlechterer Response bei Behandlung mit Bortezomib assoziiert ist (22, 23). Ein Zugewinn 1q21 hingegen ist mit schlechterem Ansprechen auf Melphalan vergesellschaftet (24).
 
 
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