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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Juli 2020 Studie zu abgestuftem immuntherapeutischen Ansatz bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Transitionalzellkarzinom

H. Rexer, AUO Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz, AUO@MeckEvidence.de, Prof. Dr. A. Merseburger, Organgruppensprecher der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Kuno-Fischer-Str. 8, 14057 Berlin, Prof. Dr. M. O. Grimm, Leiter der klinischen Prüfung (LKP), Universitätsklinikum Jena, Klinik und Poliklinik für Urologie, Am Klinikum 1, 07747 Jena.

Eine einarmige klinische Prüfung (Phase II) zur Untersuchung eines abgestuften immuntherapeutischen Ansatzes bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Transitionalzellkarzinom (TITAN TCC) – AB 57/17 der AUO.
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Die Wirksamkeit einer Nivolumab-Therapie bei Patienten mit Transitionalzellkarzinom (TCC) wurde bereits mit Vorstudien untersucht und nachgewiesen, ebenso ein akzeptables Sicherheitsprofil der Behandlung. Trotz PD-1-Immuncheckpoint-Hemmung erreichen jedoch viele Patienten lediglich eine Stabilisierung der Erkrankung bzw. sogar einen Progress. Die Rationale der hier vorgestellten Studie ist die Vermutung, dass ein abgestufter Einsatz von Nivolumab unter Hinzuziehung von Ipilimumab als immuntherapeutischer „Boost“ die Wirksamkeit der Nivolumab-Monotherapie verbessern könnte.

Deshalb sollen in dieser Studie Patienten mit TCC eine solche abgestufte Therapie erhalten: Alle Patienten erhalten eine Induktionstherapie von 240 mg Nivolumab alle 2 Wochen über 8 Wochen, anschließend wird das Tumoransprechen untersucht, welches das weitere Vorgehen bestimmt:

• Patienten mit objektivem Ansprechen (PR/CR) erhalten weiterhin alle 2 Wochen 240 mg Nivolumab-Monotherapie als Erhaltungstherapie.

• Patienten mit vermuteter Pseudoprogression dürfen ebenfalls die Nivolumab-Erhaltungstherapie beginnen.

• Patienten mit stabiler Erkrankung oder Progress (SD/PD) erhalten 2 Zyklen Kombinationstherapie aus Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen. Für diese Patienten gilt die Untersuchung vor Beginn der Boost-Therapie als neue Baseline, anhand derer das Ansprechen der Boost-Therapie bewertet wird:
- Patienten mit objektivem Ansprechen (PR/CR) auf die Boost-Phase beginnen mit der Nivolumab-Erhaltungstherapie (240 mg Nivolumab alle 2 Wochen).
- Patienten ohne ein solches Ansprechen erhalten 2 weitere Zyklen der Boost-Therapie (Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen). Alle Patienten, die nach maximal 4 Boost-Zyklen ein Ansprechen oder eine Stabilisierung der Erkrankung (SD/PR/CR) zeigen, werden auf die Nivolumab-Erhaltungstherapie umgestellt.

• Progrediente Patienten unter Erhaltungstherapie können 2-4 Zyklen Boost-Therapie erhalten, sofern sie zuvor keine Boost-Phase durchliefen oder nach der letzten Boost-Phase wenigstens 3 Monate zumindest eine stabile Erkrankung (SD/PR/CR) vorlag.

• Die Therapie (und Studienteilnahme) wird beendet, wenn eine Progression auftritt trotz 4 aufeinanderfolgenden Boost-Zyklen oder bei Progress unter Erhaltungstherapie, wenn die Patienten für weitere Boost-Zyklen nicht geeignet sind.

Hauptziel der Studie ist die Ansprechrate (Tumor-Response) bei unbehandelten (Firstline) und mit Platin-basierter Chemotherapie vorbehandelten (Second- und Thirdline) Patienten. Als Nebenziele werden das progressionsfreie Überleben (PFS), die Dauer des Ansprechens (DoR), Zeit bis zur Immuntherapie-Resistenz (TIR) und Gesamtüberleben (OS) in Erst- bzw. Zweit-/Drittlinie bewertet. Außerdem werden weitere Parameter als Nebenziele ausgewertet: Remissionsrate (RR), Zeit bis Ansprechen (TTR), DoR nach Boost bei initialer SD/PD und in der Erhaltungstherapie, Nebenwirkungsprofil, Sicherheit und Verträglichkeit des Regimes mit Ipilimumab-Dosiseskalation und Lebensqualität. Etliche explorative Studienziele, darunter ein umfangreiches Immunmonitoring, ergänzen die Erkenntnisgewinne aus der Studie.
 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland und Österreich.
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland und Österreich.


In diese internationale Studie sollen 250 Patienten in ca. 30 Zentren in Deutschland und Österreich eingeschlossen werden (Abb. 1). Patientenzuweisungen an die Zentren sind willkommen, bitte nutzen Sie dafür die Kontaktdaten aus Tabelle 1. Abbildung 2 zeigt den bisherigen Rekrutierungsverlauf in der Studie. Für eine Vorauswahl beachten Sie bitte die im Folgenden dargestellten Ein- und Ausschlusskriterien.
 
Tab. 1: Teilnehmende Studienzentren.
Tab. 1: Teilnehmende Studienzentren.




Einschlusskriterien:

• Histologisch gesichertes Transitionalzellkarzinom (mind. 50%) von Blase, Harnleiter oder Nierenbecken; metastasiert oder inoperabel

• fortgeschrittenes oder inoperables Stadium ohne vorherige systemische Erstlinientherapie ODER nach einer Platin-basierten Erstlinientherapie bzw. einer weiteren Zweitlinientherapie

• Patienten mit neoadjuvanter oder adjuvanter Cisplatin-basierter Chemotherapie sofern Progression > 12 Monate nach letzter Therapie oder Operation aufgetreten

• Karnofsky-Performance-Status mind. 70%

• messbare Läsion gemäß RECIST 1.1

• Vorliegen von Formalin-fixiertem, Paraffin-eingebettetem Tumorgewebe, gewonnen innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening für Referenzpathologie, alternativ 15 ungefärbte Schnitte auf Objektträgern


Ausschlusskriterien:

• Frühere systemische Behandlung mit mehr als 2 verschiedenen Chemotherapien (sequenzielle Chemotherapie kann eine Ausnahme bilden)

• Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern oder weiteren Medikamenten, die Checkpoint-Signalwege beeinflussen

• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung oder bekanntem Syndrom, das systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/d) oder immunsuppressive Therapie erfordern (mit Ausnahmen)

• positiver Test auf Hepatitis B, C oder HIV

• Vorherige maligne Erkrankung in den letzten 3 Jahren mit Ausnahmen

• Bedeutende Eingriffe oder Anti-Krebs-Therapie innerhalb 28 Tage vor erster Studientherapie

• Teilnahme an anderer klinischer Studie innerhalb von 30 Tagen vor Registrierung


 
Abb. 2: Bisheriger Rekrutierungsverlauf.
Abb. 2: Bisheriger Rekrutierungsverlauf.



Leiter der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm; seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Er ist Ansprechpartner für Ethikkommission und Behörden und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die AIO-Studien-gGmbH in Berlin. Die Studie ist unter der Nummer NCT03219775 bei clinicaltrials.gov registriert.


Weitere Details zur Studie finden Sie unter www.med4u.org/17306

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