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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

03. August 2016 rrMM: Ixazomib wirkt unabhängig von der Vortherapie / Auch Patienten mit zytogenetischem Hochrisiko profitieren

Zwei Analysen der placebokontrollierten Phase-III-Studie TOURMALINE-MM1 beim rezidivierten oder refraktären Multiplen Myelom (rrMM) zeigen: 1. Auf die Wirksamkeit einer nachfolgenden Behandlung mit dem Proteasom-Inhibitor Ixazomib plus Lenalidomid und Dexamethason (LenDex) scheint die Art der Vortherapie keinen Einfluss zu haben (1). 2. Orales Ixazomib in Kombination mit LenDex ist auch bei Patienten mit einer zytogenetischen Hochrisikokonstellation der alleinigen LenDex-Therapie überlegen (2).
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Fachinformation
An der randomisierten, doppelblinden TOURMALINE-MM1-Studie nahmen 722 Erwachsene mit rrMM teil. Die Patienten erhielten einmal wöchentlich entweder orales Ixazomib in Kombination mit LenDex oder Placebo in Kombination mit LenDex. Die Ergebnisse für den primären Endpunkt wurden bereits vorgestellt: Das progressionsfreie Überleben (PFS) verbesserte sich durch die zusätzliche Anwendung von oralem Ixazomib um 35% (HR=0,742; p=0,012) (3).

Die Patienten wurden danach stratifiziert, ob sie zuvor bereits eine Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und/oder Thalidomid- bzw. Lenalidomid(Len)-haltigen Regime erhalten hatten. Ausschlusskriterium war Therapierefraktärität gegen ein PI- oder Lenalidomid-haltiges Regime. Vor der Behandlung mit Ixazomib+LenDex bzw. Placebo+LenDex hatten 69% einen PI und 55% ein „IMiD“ (Thalidomid oder Lenalidomid) erhalten.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 15 Monaten zeigte sich mit der Ixazomib-haltigen Kombination ein konsistenter Nutzen beim PFS, der unabhängig von der Art der Vortherapie war (PI und/oder IMiD). Auch bei der Gesamtansprechrate (ORR) ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Subgruppen: Bei Patienten ohne vorherige vs. mit vorheriger PI-Exposition betrug die ORR 81% und 77%. Im Placebo+LenDex-Arm lagen die entsprechenden Raten bei 74% und 70%. Patienten ohne vorherige Thalidomid- oder Len-Exposition wiesen mit Ixazomib+LenDex eine ORR von 80% (Placebo+LenDex: 77%) auf. Die Raten für ein Komplettansprechen (CR) oder eine sehr gute partielle Remission (VGPR) bei Behandlung mit Ixazomib+LenDex vs. Placebo+LenDex betrugen:
- 54% vs. 37% ohne bzw. 46% vs. 40% mit vorheriger PI-Exposition,
- 51% vs. 44% ohne bzw. 45% vs. 35% mit Thalidomid- oder Lenalidomid-haltiger Vortherapie,
- 48% vs. 39% ohne bzw. 45% vs. 36% mit vorheriger Lenalidomid-Exposition und
- 30% vs. 27% bei Therapierefraktärität auf eine vorherige Thalidomid-Therapie.

Das Verträglichkeitsprofil war ebenfalls unabhängig von der Art der Vortherapie: Die Raten der mindestens Grad-3-Ereignisse für Ixazomib+LenDex vs. Placebo+LenDex waren:
- 76% vs. 66% ohne bzw. 73% vs. 70% mit vorheriger PI-Exposition,
- 75% vs. 71% ohne bzw. 73% vs. 67% mit Thalidomid- oder Lenalidomid-haltiger Vortherapie.

Die Autoren folgern daraus, dass die Dreifachkombination bei Patienten, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und/oder Thalidomid bzw. Lenalidomid vorbehandelt sind, wirksam ist und ein handhabbares Toxizitätsprofil zeigt.


Zytogenetische Hochrisikogruppe

In der 2. Analyse der TOURMALINE-MM1-Studie verglichen die Autoren die Wirksamkeit von Ixazomib+LenDex vs. Placebo+LenDex bei Patienten mit zytogenetischem Hochrisiko. Letzteres wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) ermittelt und war definiert als Vorliegen einer del(17p), t(4;14) und/oder t(14;16).

Von 552 der insgesamt 722 Studienteilnehmer (76%) lagen zytogenetische Ergebnisse vor. Hiervon zeigten 137 Patienten eine Hochrisiko- und 415 eine Standardrisiko-Zytogenetik. Nach einer Beobachtungszeit von im Median rund 15 Monaten zeigte sich in der Ixazomib+LenDex-Gruppe ein deutlicher PFS-Vorteil gegenüber Placebo+LenDex. Patienten ohne und mit zytogenetischem Hochrisiko profitierten in einem ähnlichen Ausmaß von der oralen Ixazomib-Kombination.

Für Patienten mit del(17p) betrug das mediane PFS 21,4 Monate mit dem Proteasom-Inhibitor+LenDex vs. 6,7 Monate mit Placebo+Len/Dex (HR=0,611). Bei einer alleinigen t(4;14) lag das mediane PFS bei 18,5 vs. 12,0 Monaten (HR=0,444). Als mediane Zeit bis zur Progression waren 21,4 Monate (Ixazomib+LenDex) vs. 12,0 Monate (Placebo+LenDex) und 20,6 (Ixazomib+LenDex) vs. 15,9 Monate (Placebo+LenDex) in der Hochrisiko-Gruppe bzw. der Standardrisiko-Gruppe dokumentiert.

Die ORR lag bei 79% vs. 60% bei Hochrisiko-Patienten bzw. 80% vs. 73% bei Standardrisiko-Patienten und die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse betrug 42% vs. 52% und 45% vs. 47% mit Ixazomib+LenDex vs. Placebo+LenDex.

Für die Autoren bestätigen die positiven Ergebnisse mit Ixazomib+LenDex das Potenzial dieser Kombination, die üblicherweise schlechte Prognose bei Patienten mit rrMM und zytogenetischer Hochrisikokonstellation deutlich zu verbessern.

(red)

Literatur:

(1) Mateos MV et al. EHA 2016, Abstr. E1276.
(2) Avet-Loiseau H et al. EHA 2016, Abstr. P269.
(3) Moreau P et al. N Engl J Med 2016; 374: 1621-34.


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