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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

28. September 2020
Seite 1/2
Update 2020: Das refraktäre/rezidivierende Hodgkin-Lymphom

N. Basara, St. Franziskus Hospital, Flensburg, Akademisches Krankenhaus des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Kiel.

Rezidivierende und refraktäre (r/r) Hodgkin-Lymphome (HL) sind selten und treten bei ca. 10% der Patienten über alle Stadien verteilt auf. Das klinische Bild ist durch die Lymphknotenvergrößerung charakterisiert, aber auch andere Organe wie Lunge, Leber, Knochenmark, Knochen und Milz können – v.a. bei einem Rezidiv und in fortgeschrittenen Krankheitsstadien – befallen sein. Für die meisten Patienten im ersten Rezidiv stellt eine Reinduktionstherapie gefolgt von einer Hochdosischemotherapie (HDCT) mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) die Therapie der Wahl dar. Weitere wirksame Arzneimittel sind das Antikörper-Drug-Konjugat Brentuximab Vedotin sowie die Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab. Die allogene SCT ist kein Standard für HL-Patienten mit einem Rezidiv nach autoSCT, kann aber in Erwägung gezogen werden bei jungen Chemotherapie-sensiblen Patienten in gutem Allgemeinzustand und guter Remission vor der Transplantation. Bei gutem Ansprechen auf die Therapie haben die Patienten auch nach dem ersten HL-Rezidiv eine Chance, geheilt zu werden.
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Epidemiologie

Die Häufigkeit des HL, eine bösartige Erkrankung des lymphatischen Systems, beträgt 2-3/100.000 pro Jahr. Der Altersgipfel liegt bei 32 Jahren, es kann aber auch im höheren Lebensalter auftreten. In Krebsregisterstudien ist ein Anteil der über 60-Jährigen mit etwa 25% aller HL-Patienten gezeigt worden (1).

Rezidive und Refraktarität sind beim HL selten und treten bei ca. 10% der Patienten, über alle Stadien verteilt, auf. Die Gründe für ein Rezidiv sind meist eine Untertherapierung in der Erstbehandlung oder eine Resistenz­bildung gegen die Zytostatika beim Tumorgewebe. Generell wird zwischen Patienten mit einem Frührezidiv (3-12 Monate nach Ende der Primärtherapie) und solchen mit einem Spätrezidiv (> 12 Monate nach Ende der Primärtherapie) unterschieden. Patienten mit einem Frührezidiv haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit einem Spätrezidiv (2). Die histologische Sicherung des Rezidivs des HL sollte auf jeden Fall erfolgen.

Klinik

Da sich im gesamten Körper Lymphgewebe befindet, kann ein HL überall im Körper entstehen. Die Lymphknoten sind beim HL am häufigsten betroffen, aber auch andere Organe wie Lunge, Leber, Knochenmark, Knochen und Milz können – v.a. bei Rezidiv und in fortgeschrittenen Krankheitsstadien – befallen sein. Durch die heute zur Verfügung stehenden Behandlungsmaßnahmen können allerdings die meisten Patienten geheilt werden. Laborveränderungen wie z.B. Leukozytose, Eosino­philie, Lymphozytopenie oder eine Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) sind uncharakteristisch. Es gibt keinen für das HL spezifischen Laborparameter, der zur Diagnostik oder Verlaufskontrolle herangezogen werden kann.

Diagnostik

Die histologische Diagnose erfolgt durch eine Lymphknotenbiopsie. Wenn möglich, sollte ein ganzer Lymphknoten entnommen werden. Eine zytologische Untersuchung durch Feinnadelaspiration ist aufgrund des geringen Anteils an Hodgkin-Zellen und der kaum beurteilbaren Lymphknotenstruktur nicht ausreichend. Da die Diagnosestellung für den Pathologen sehr schwierig sein kann, sollte eine Beurteilung durch einen Referenzpathologen angestrebt werden. Bei initialer Beurteilung als „reaktive Veränderung“ und klinischer Progredienz sollte eine erneute Biopsie durchgeführt werden.
 
Kasuistik 1
Die 33-jährige Patientin klagte im Oktober 2017 zunächst über einen trockenen Reizhusten, es traten dann auch Kurzatmigkeit, rezidivierendes Fieber und Nachtschweiß auf. Zusätzlich hatte sie eine Lymphadenopathie rechts zervikal. Da 2 Jahre vorher ein HL diagnostiziert worden war und die Patientin 4 Zyklen ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin) sowie eine Involved-field-Bestrahlung bekommen hatte, suchte sie ihren Hämatologen auf, der gleich eine PET-CT veranlasste. Die PET-CT-Untersuchung zeigte eine Anreicherung der Glukose in Lymphknoten des Halses rechts sowie in den mediastinalen Lymphknoten. Darauf erfolgte eine zervikale Lymphonodektomie und die histologisch-pathologische Begutachtung. Diese bestätigte die Verdachtsdiagnose des HL-Rezidivs. Die Patientin wurde mit 2 Zyklen DHAP behandelt und stammzellmobilisiert. Die Remission wurde mit 4 Zyklen Nivolumab bis zur autoSCT erhalten. Eine PET-CT zeigte eine metabolische CR und es wurde eine autoSCT durchgeführt. Die Patientin befindet sich weiterhin in einer CR, 30 Monate nach der Stammzelltransplantation.
 
 
Kasuistik 2
Bei dem 35-jährigen Patienten wurde während der HL-Therapie mit ABVD eine refraktäre Erkrankung mittels PET-CT bestätigt. Der Patient wurde mit 2 Zyklen DHAP behandelt, Stammzellen wurden mobilisiert und eine Hochdosistherapie mit autoSCT durchgeführt. 3 Monate nach der Transplantation wurde ein Nierenzellkarzinom histologisch festgestellt und R0-operiert. Aufgrund der Hochrisikostratifizierung erhielt der Patient eine Erhaltungstherapie mit Brentuximab Vedotin und konsolidierende Involved-field-Strahlentherapie. 2 Monate nach der Bestrahlung wurde im PET-CT eine progrediente Erkrankung in der Wirbelsäule sowie pleural festgestellt. Es wurde eine Therapie mit 8 Zyklen Nivolumab durchgeführt. Eine Abschlussuntersuchung zeigte verbliebenes aktives Tumorgewebe am Processus transversus des ersten Lendenwirbelkörpers (LWK1) rechts. Im Mai 2018 wurde im Rahmen der Studie die Therapie mit AFM13 kontinuierlich über 16 Wochen durchgeführt. Die anschließende PET-CT zeigte eine metabolische CR. Im Dezember 2018 wurde eine alloSCT vom HLA-identen Bruder nach einer dosisreduzierten Konditionierung mit 4 Gy Ganzkörperbestrahlung und Fludarabin durchgeführt. Seitdem befindet sich der Patient in einer CR.
 

Therapie

Für die meisten Patienten im ersten Rezidiv stellt eine Reinduktionstherapie, gefolgt von einer HDCT mit anschließender autoSCT die Therapie der Wahl dar. Diese ist der alleinigen konventionellen Chemotherapie hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens überlegen (3). Zur Reinduktion und Stammzellmobilisierung können Chemotherapieregime wie DHAP (Dexamethason, Hochdosis-Ara-C (=Cytarabin) und Cisplatin) (4) oder IGEV (Ifosfamid, Gemcitabin und Vinorelbin) (5) zum Einsatz kommen. Die im Jahr 2018 veröffentlichte Studie mit BeGeV (Gemcitabin, Bendamustin und Vinblastin) zeigte für eine Gruppe von 73 Patienten mit HL-Rezidiv ein Ansprechen von 79%, davon waren 69% komplette Remissionen (CR), sodass BeGeV auf dem ASH 2018 als effektive Therapie empfohlen wurde.

Die Endauswertung der Rezidivstudie der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (HD-R2) zeigte, dass 2 Zyklen DHAP gefolgt von HDCT und autoSCT den Standard darstellen. Eine weitere Therapieintensivierung vor der HDCT führte nicht zu einer Verbesserung der Ergebnisse. Dies gilt für Patienten mit einer CR, partiellen Remission (PR) oder auch einer stable disease (SD) nach erfolgter Reinduktion (3).

Die Untersuchung des Stellenwerts der Positronenemissionstomographie (PET) vor der autoSCT (7) zeigte, dass eine positive PET vor der Transplantation mit einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit einhergeht. In seltenen Fällen, bei einem zweiten oder mehrfachen Rückfall, erhält der Patient Blutstammzellen eines Fremdspenders (alloSCT). Voraussetzung ist dann, dass die Gewebemerkmale des Spenders mit denen des Empfängers übereinstimmen. Eine wichtige Bedingung ist eine sehr gute (idealerweise komplette) Remission vor Beginn der Konditionierung. Durch die Einführung der SCT mit reduzierter Konditionierung (RIC-allo) konnte die transplantations­assoziierte Mortalität deutlich gesenkt werden, jedoch sind die weiterhin hohen Rezidivraten unbefriedigend (8).
 
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