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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
13. März 2017

Rationale für die Kombination von DNA-demethylierenden Substanzen, Checkpoint-Inhibitoren und Vitamin C

DNA-Methyltransferase-Inhibitoren (DMMTi) können immuninhibitorische Signale hochregulieren. Prof. Dr. Kirsten Grønbæk, Kopenhagen, Dänemark, konnte nachweisen, dass Patienten mit einer PD-1-Hochregulation schlechter auf DMMTi ansprechen, so dass die Rationale für die Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren gegeben ist. Außerdem, so Grønbæk, kann möglicherweise die Addition von Vitamin C die Effektivität der DMMTi noch verstärken.
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Bei Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndromen (MDS) sind DMMTi wie 5-Azacitidin* oder Decitabin** die Therapie der Wahl. Diese Substanzen sind auch bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) wirksam und dies sogar bei komplexem Karyotyp und einer TP53-Mutation.

Eine wichtige Rolle für die Wirkung der DMMTi scheinen endogene Retroviren (ERV) zu spielen. Grønbæk und ihre Arbeitsgruppe konnten mit In-vitro-Studien zeigen, dass niedrig dosierte DMMTi die Translation der retroviralen DNA hochregulieren. In den Zielzellen bildet sich Doppelstrang-RNA (dsRNA) und die Freisetzung von Interferon wird induziert. Hochregulierte Retroviren können auch Peptide bilden, die auf dem Major Histocompatibility Complex (MHC) auf MDS-Blastenzellen präsentiert werden und diese so für das Immunsystem erkennbar machen.

Endogene Retroviren sind bei Patienten, die mit DMMTis behandelt werden, tatsächlich hochreguliert, berichtete Grønbæk. Mittels eines kürzlich entwickelten Testverfahrens, das es erlaubt, mehr als 1.000 verschiedene Antigen-responsive T-Zellen eines einzelnen Patienten zu untersuchten, konnte Grønbæk eine signifikante T-Zell-Antwort auf ERVs nachweisen.

Studien weisen auch auf eine Regulation des Checkpoints PD-1 durch DNA-Methylierung hin. Grønbæk berichtete über Patienten, bei denen während der Behandlung mit DMMTi das PD-1-Gen demetyhliert und der PD-1-Rezeptor dadurch auf CD8- und CD4-positiven T-Zellen hochreguliert war. Gleichzeitig kann aber auch das Interferon-Signal PD-L1 auf den MDS-Blasten hochregulieren, so dass es sinnvoll wäre, diese Bremse durch Checkpoint-Inhibitoren zu lösen und DMMTi mit Checkpoint-Inhibitoren zu kombinieren.

Grønbæk wies außerdem auf die wichtige Rolle von Vitamin C hin, das möglicherweise die klinische Wirksamkeit der DMMTi noch weiter erhöht. Vitamin C ist ein wichtiger Co-Faktor der TET(ten-eleven translocation)-Enzyme, welche die DNA-Demethylierung katalysieren durch die Oxidation von 5-Methylcytosin (5mC) zu 5-Hydroxymethylcytosin (5mhC). Die meisten Patienten mit einer hämatologischen Erkrankung weisen einen Vitamin-C-Mangel auf. In-vitro-Studien von Grønbæk et al. konnten zeigen, dass die Erhöhung der Vitamin-C-Spiegel auf ein normales physiologisches Niveau die Hochregulation von ERVs durch DMMTis erhöht. Die Addition von Vitamin C ist nach Ansicht von Grønbæk deshalb eine einfache Methode, die klinische Effektivität von DMMTis in der Therapie von MDS- und AML-Patienten zu verstärken.


*5-Azacitidin ist in Deutschland seit 2012 für Patienten mit MDS zugelassen.
**Decitabin ist seit 2006 in den USA für Patienten mit MDS zugelassen.

(as)

Quelle: Satellitensymposium „Modulation of the Immune System by Epigenetic Therapy“, Acute Leukemias XVI, 21.02.2017, München; Veranstalter: Celgene GmbH


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