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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. März 2021

PV: Anhaltende Hämatokritsenkung und relevante Symptom­verbesserung unter einer Therapie mit Ruxolitinib erneut bestätigt

Eine Behandlung mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®*) kann bei Hydroxyurea (HU)-resistenten bzw. -intoleranten Patienten mit Polycythaemia Vera (PV), die keine vergrößerte Milz haben, im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT) im Langzeitverlauf über 5 Jahre zu einer anhaltenden Hämatokritsenkung mit vermindertem Phlebotomiebedarf und einem Rückgang thromboembolischer Ereignisse (TEs) führen. Zudem können sich die ­PV-assoziierten Symptome und die Lebensqualität der Patienten verbessern, wie die unten beschriebenen Ergebnisse der 5-Jahres-Daten der Phase-III-Studie RESPONSE-2 zeigen, die im Rahmen einer Posterpräsentation bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 präsentiert wurden (1). Aktuelle Ergebnisse einer internationalen ­multizentrischen Be­obachtungsstudie bestätigen darüber hinaus, dass es auch unter klinischen Alltagsbedingungen zu einer anhaltenden Hämatokrit­senkung über 52 Wochen und Symptomverbesserung bei PV kommen kann (2).
Ruxolitinib wird eingesetzt zur Behandlung von Erwachsenen mit PV, die resistent oder intolerant gegenüber HU sind (3). Nachdem bereits die 5-Jahres-Daten der Phase-III-Zulassungsstudie RESPONSE eine Überlegenheit von Ruxolitinib vs. BAT bei Patienten mit HU-resistenten bzw. -intoleranten PV und Splenomegalie im Hinblick auf eine anhaltende Hämatokritsenkung und die Reduktion PV-assoziierter Symptome gezeigt hatten (4), wurden beim ASH-Meeting die Langzeitdaten der zu­lassungsrelevanten RESPONSE-2-Studie für Patienten ohne vergrößerte Milz präsentiert (1). In dieser multizentrischen Phase-III-Studie hatten PV-Patienten ohne Splenomegalie nach inadäquater HU-Therapie randomisiert entweder Ruxolitinib (10 mg 2x tgl.; n=74) oder BAT (n=75) erhalten. Primärer Studienendpunkt war das Erreichen einer Hämatokritkontrolle (Hämatokrit < 45%); weiterhin wurden die Symptomkontrolle und Verträglichkeit der Medikationen ermittelt. Nach einer Behandlungszeit von 28 Wochen war ein Wechsel (Cross-over) von BAT auf Ruxolitinib erlaubt. Diese Möglichkeit nutzten 58 von 75 Patienten der BAT-Gruppe (1).

Wie Prof. Dr. Francesco Passamonti, Varese, Italien, beim ASH-Meeting berichtete, bestätigten auch die finalen Daten dieser Studie – nun bei Pa­tien­ten ohne Splenomegalie – die Langzeitwirksamkeit von Ruxolitinib über 260 Wochen (5 Jahre). Am Ende des Beobachtungszeitraums war der Häma­tokrit bei 21,6% der Patienten unter dem Einfluss von Ruxolitinib anhaltend kontrolliert. Passamonti betonte, dass auch die Cross-over-Patienten von der Umstellung auf Ruxolitinib mit verbesserten Hämatokritwerten profitierten, die im Laufe der Behandlung von initial 46,2% auf 38,9% sanken. Parallel reduzierte sich bei den von Beginn an mit dem JAK-Inhibitor behandelten Patienten die JAK2-V617F-Allellast im Therapieverlauf um 14,8% gegenüber 13,5% bei den Cross-over-Patienten. Ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR), definiert als Hämatokrit < 45%, Thrombozyten ≤ 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l, erreichten in Woche 260 noch 12,2% der mit dem JAK-Inhibitor behandelten Pa­tienten (1).

Neben der Hämatokritsenkung sind das Erreichen von Phlebotomie-Unabhängigkeit und die Verminderung von TEs wichtige Therapieziele bei der PV (3, 5). Hinsichtlich beider Aspekte konnte Ruxolitinib seine Überlegenheit gegenüber BAT zeigen. Über 260 Wochen wurden bei Patienten, die von Beginn an Ruxolitinib erhalten hatten (n=74), 60 Phlebotomien benötigt, bei den Cross-over-Patienten (n=58) 99 in 232 Wochen (1). Unter BAT (n=75) hatte die Anzahl der Phlebotomien im Vergleich dazu bei 106 gelegen, bezogen auf 80 Wochen.

In eine ähnliche Richtung wies die Auswertung der für die Expositionszeit adjustierten TE-Rate: Sie lag bei 1,5 in der Gruppe der initial mit Ruxolitinib behandelten Patienten, gefolgt von 2,9 bei den Cross-over-Patienten und 3,7 bei den Patienten der BAT-Gruppe (1). Diese Unterschiede sind von klinischer Relevanz, da TEs die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei der PV darstellen (5). Insgesamt unterstreichen die Ergebnisse den klinischen Nutzen von Ruxolitinib im Hinblick auf die Reduktion von Phlebotomien und TEs gegenüber BAT, machen aber auch die Vorteile eines frühzeitigen Einsatzes des JAK-Inhibitors gegenüber einer verzögerten Gabe deutlich.

Ruxolitinib führte in der RESPONSE-2-­Studie außerdem zu einer langanhaltenden Verbesserung PV-assoziierter Symptome über 260 Wochen. Nahezu jeder zweite Patient (45,2%) erreichte unter dem Einfluss des JAK-Inhibitors nach 260 Wochen eine Reduktion des MPN (myeloproliferative Neoplasien)-Ge­samtsymptom-Scores (MPN-SAF TSS) um mind. 50 gegenüber 15,9% unter BAT, was sich auch in einer langanhaltenden Verbesserung der Lebensqualität widerspiegelte (Verbesserung des EQ-5D-5L (EuroQoL 5-Dimension 5-Level)-Scores in allen 5 Dimensionen) (1). Das Sicherheitsprofil von Ruxolitinib war konsistent mit früheren Berichten (1).

Die Autoren um Passamonti schlussfolgerten, dass eine Behandlung mit Ruxolitinib im Langzeitverlauf über 5 Jahre bei HU-resistenten/-intoleranten PV-Patienten ohne Splenomegalie zu einer langanhaltenden Hämatokrit­senkung und – insbesondere bei frühem Einleiten der Therapie – zu einem verminderten Phlebotomiebedarf und TE-Rückgang bei gleichzeitig signifikant reduzierter Symptomatik gegenüber BAT führen kann.

Klinischer Nutzen auch im Real-world-Setting bestätigt

Inzwischen untermauern auch Real-world-Daten die Ergebnisse zu Ruxolitinib bei der PV aus großen klinischen Studien. So wurde beim ASH-Meeting eine Interimsanalyse ­einer laufenden internationalen multi­zentrischen Beobachtungsstudie mit 150 HU-resistenten/-intoleranten PV-Patienten mit oder ohne Splenomegalie vorgestellt, die unter Alltagsbedingungen mit Ruxolitinib behandelt ­wurden (2). Binnen 12 Wochen reduzierte sich der mediane Hämatokritwert von initial 45% auf 40% und blieb bis zum Ende des Beobachtungszeitraums von 52 Wochen stabil auf diesem Niveau (2). Gleichzeitig erhöhte sich der Anteil der Patienten ohne Splenomegalie von 45,9% auf 66,7% und die Symptomatik der Patienten verbesserte sich relevant (Reduktion des mittleren MPN-SAF TSS von initial 33,5% auf < 20% nach 4 Wochen, danach stabiler Verlauf bis Woche 52).

Insgesamt erwies sich Ruxolitinib in zulassungsrelevanten Studien ebenso wie in der Versorgungsroutine als eine über 5 Jahre anhaltend wirksame Behandlungsoption für Patienten mit PV, die resistent oder intolerant gegen HU sind – unabhängig davon, ob eine Splenomegalie vorliegt oder nicht (1, 2, 4). Die beim ASH-Meeting vorgestellten Langzeitdaten der RESPONSE-2-Studie untermauern darüber hinaus die Überlegenheit von Ruxolitinib gegenüber BAT im Langzeitverlauf über 5 Jahre bei PV-Patienten ohne Splenomegalie nach inadäquater HU-Therapie (1).


Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH

* Jakavi® ist angezeigt für die Behandlung von
- krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopathische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-Vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose,
- Erwachsenen mit Polycythaemia Vera, die ­resistent oder intolerant gegenüber Hydroxycarbamid sind (3).

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Literatur:

(1) Passamonti F, Palandri F, Saydam G et al. Long-Term Effect of Ruxolitinib (RUX) in Inadequately Controlled Polycythemia Vera (PV) without Splenomegaly: 5-Year Results from the Phase 3 Response-2 Study. ASH 2020, Abstract 2987 und Posterpräsentation.
(2) Te Boekhorst P, Theocharides A, Gisslinger H et al. An International Multicentric Observational Study on the Use of Ruxolitinib in Patients with Polycythemia Vera Resistant or Intolerant to Hydroxyurea: Results from Interim Analysis. ASH 2020, Abstract 1256 und Posterpräsentation.
(3) Fachinformation Jakavi®.
(4) Kiladjian JJ, Zaches P, Hino M et al. Long-term efficacy and safety of ruxolitinib versus best available therapy in polycythaemia vera (RESPONSE): 5-year follow up of a phase 3 study. Lancet Haematol 2020;7(3):e226-e237.
(5) Lengfelder E, Baerlocher GM, Döhner K et al. Onkopedia-Leitlinie „Polycythaemia vera (PV)“, unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/polycythaemia-vera-pv/@@guideline/html/index.html (Letzter Zugriff: 20. Januar 2021).


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