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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Februar 2021 Post-ASH: Daten zu myeloischen Erkrankungen

Bei einem Post-ASH-Fachpresseworkshop stellte PD Dr. Thomas Schroeder, Düsseldorf, ausgewählte Abstracts zu den myeloischen Erkrankungen akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastisches Syndrom (MDS) vor, die beim Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) 2020 präsentiert wurden.
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AML
In der Phase-1b-Studie 5F9005 wird der Anti-CD47-Antikörper Magrolimab in Kombination mit Azacitidin untersucht (1). „CD47 ist ein neuer Immun-Checkpoint, der auf vielen Tumorzellen wie auch AML-Zellen überexprimiert wird und Makrophagen dadurch ein „do not eat me“-Signal vermittelt“, erklärte Schroeder. Durch Blockade dieses Signals mittels eines therapeutischen Antikörpers wird die Tumorzelle für Makrophagen dann wieder erkennbar und phagozytierbar. Da CD47 auch auf Erythrozyten exprimiert wird, wurden in der Expansionskohorte der Studie eine Priming-Dosis und eine Ramp-up-Phase durchgeführt, um eine Anämie möglichst zu vermeiden.

In die Studie eingeschlossen waren unbehandelte AML-Patienten, die für eine Induktionschemotherapie nicht geeignet waren. Das mediane Alter lag bei 71 Jahren, 70% wiesen ein ungünstiges zytogenetisches Risiko auf und 73% hatten eine TP53-Mutation. Durch die Kombination des Anti-CD47-Antikörpers mit Azacitidin wurde keine Verstärkung von Zytopenien und Infektionen beobachtet und es traten keine immunvermittelten Nebenwirkungen auf. Im 1. Zyklus trat ein transienter Hb-Abfall um median 0,9 g/dl ein, die Erythrozyten-Transfusionspflichtigkeit nahm über die Zeit jedoch wieder stark ab. 63% aller AML-Patienten und 69% mit TP53-Mutation sprachen auf die Kombinationstherapie an, wobei 42% bzw. 45% eine komplette Remission (CR) erreichten. Die Patienten sprachen schnell, innerhalb von 2 ­Monaten an. Dies sei schneller als man es von einer Azacitidin-Monotherapie kenne, meinte Schroeder. Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) sind vielversprechend: das mediane OS in der TP53-Wildtyp-Gruppe (n=16) betrug 18,9 Monate, in der Gruppe mit TP53-Mutation (n=47) 12,9 Monate. In einer Phase-III-Studie wird Magrolimab + Azacitidin nun gegen Azacitidin + Venetoclax bei TP53-mutierten AML-Patienten untersucht.

Des Weiteren ging Schroeder auf 2 Analysen der QUAZAR-AML-001-Studie ein, die erstmals gezeigt hatte, dass eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin (CC-486) zu einer OS-Verlängerung führte. Der Vorteil von oralem Azacitidin gegenüber der subkutanen Verabreichung sei, dass es aufgrund einer anderen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik länger gegeben werden könne, erklärte Schroeder, und damit eine längere Wirksamkeit hinsichtlich der DNA-Hypomethylierung und der direkten RNA- und DNA-Schädigung und somit der Induktion von Zelltod und Apoptose habe.

Ältere Patienten, die nach Erreichen einer CR nach der Induktion noch eine Konsolidierung erhielten, aber die Primärtherapie nicht vollständig abschließen konnten und auch nicht für eine allogene Stammzelltransplantation geeignet waren, erhielten 1:1 randomisiert entweder eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin oder ein Placebo über 14 Tage, und alle 3 Zyklen wurde das Ansprechen beurteilt. Patienten, die in Remission blieben, setzten die Erhaltungstherapie kontinuierlich fort. Patienten, die progredient wurden mit einem Blastenanteil von > 15% im Knochenmark mussten die Studie beenden. Patienten mit einem Anstieg der Blasten von 5-15% konnten eine Dosis­eskaltion auf 21 Tage erhalten und die Therapie fortsetzen.

Progrediente Patienten, die die 3-wöchige Dosiseskaltion mit Azacitidin erhielten, hatten einen OS-Benefit (HR=0,66; p=0,07). Die 1-Jahres-OS-Rate betrug 80,4% mit Azacitidin vs. 59,5% in der Placebo-Gruppe, das mediane OS lag bei 22,8 vs. 14,6 Monaten. 23% der Patienten erreichten durch die Dosiseskalation eine 2. Remission (2). Schroeder wies jedoch darauf hin, dass auch 11% der Patienten im Placebo-Arm eine erneute Remission erreichten. Es könnte Patienten gegeben haben, die möglicherweise bei der 1. Messung den Blasten-Grenzwert knapp überschritten hatten und dann wieder unter die 15% gefallen waren, meinte er. Somit könne man bei Patienten, deren Blastenanteil langsam ansteigt, es nochmal mit einer Dosiseskalation versuchen.

Analysen zur Lebensqualität der Patienten zeigten, dass die Azacitidin-Erhaltungstherapie zu keiner Verschlechterung gegenüber der Placebo-Gruppe über die gesamte Therapiedauer führte (3).
MDS
Für Niedrigrisiko-Patienten ist die Behandlung mit Erythrozyten-stimulierenden Agenzien wie Erythropoetin der Standard. Allerdings spricht etwa ein Drittel der Patienten primär nicht auf Epo an, ein weiteres Drittel nach einem Jahr und nur ein Drittel zeigt ein dauerhaftes Ansprechen, so Schroeder. Für Patienten, die auf eine Erythropoetin-­basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben, steht mit Luspatercept eine neue Therapie­option zur Verfügung. Bei Luspatercept handelt es sich um ein Fusionsprotein bestehend aus der Bindedomäne des ­Activin-Rezeptors und der Fc-Domäne eines humanen IgGs, das als „ligand trap“ für Mitglieder der TGF-β-Superfamilie dient, die einen dämpfenden Effekt auf die Hämatopoese haben, ­erklärte Schroeder.

In der MEDALIST-Studie wurde gezeigt, dass rund 48% der Niedrigrisiko-Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund eines MDS mit Ringsideroblasten durch Luspatercept eine Transfusionsfreiheit über 8 Wochen erreichten im Vergleich zu ca. 16% im Placebo-Arm. Beim ASH 2020 wurde nun eine Post-hoc-Analyse zur Lebensqualität präsentiert (4). Es zeigte sich, dass es unter Luspatercept im Vergleich zu Placebo zu keiner Veränderung in der Lebensqualität kommt, d.h. weder führen Nebenwirkungen zu einer Verschlechterung, noch wirkt sich der Anstieg des Hbs positiv auf die Lebensqualität aus, wie man es hätte erwarten können, so Schroeder. Als mögliche Gründe nannte er, dass eine Steigerung des Hbs von im Schnitt 2 g/dl nicht zu einer ausreichenden Verbesserung der Lebensqualität geführt hat und die Reduktion der Transfusionspflichtigkeit nur kurz anhaltend war.

Die Phase-II-Studie P-2001 untersuchte die Kombination aus Azacitidin mit Pevonedistat u.a. bei Hochrisiko-MDS-Patienten. Pevonedistat inhibiert das NEDD8-aktivierende Enzym, wodurch die Ubiquitinierung von Proteinen verhindert wird und die Zelle an ihren eigenen Proteinen, die nicht prozessiert und abgebaut werden können, „erstickt“, d.h. es kommt zum Zellzyklusarrest und schließlich geht die Zelle in Apoptose, erklärte Schroeder.

Eingeschlossen waren MDS-Patien­ten mit intermediate, high und very high risk gemäß des Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R). Beim primären Endpunkt, dem ereignisfreien Überleben (EFS), zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil zuguns­ten der Kombination mit Pevonedistat im Vergleich zur Azacitidin-Monotherapie (20,2 vs. 14,8 Monate; HR=0,539; p<0,045). Der Verlauf der OS-Kurven zeigte auch einen positiven Trend, der aufgrund der geringen Fallzahl nicht signifikant war, meinte Schroeder. Im Kombinationsarm erreichten mehr Patienten eine CR im Vergleich zum Monotherapie-Arm (52% vs. 27%) und insgesamt sprachen mehr Patienten auf die Kombinationstherapie an (ORR: 79% vs. 57%). Zudem hielt das Ansprechen länger an (34,6 vs. 13,1 Monate), die Zeit bis zum Ansprechen allerdings war mit median 4 Zyklen in beiden Armen vergleichbar. Die Transfusionsfreiheit konnte im Kombinationsarm auf knapp 2 Jahre verdoppelt werden (23,3 vs. 11,6 Monate; HR=0,11; p=0,016). Die Rate an therapiebedingten Nebenwirkungen war gering (5). Diese frühen Daten seien vielversprechend, meinte Schroeder, und wenn sich Wirksamkeit und Sicherheit in weiteren Studien bestätigen, könnte die Kombination aus Azacitidin und Pevonedistat eine neue Therapieoption werden.

(um)

Quelle: Virtueller Münchener Fachpresse-Workshop, 16.12.2020; Veranstalter: POMME-med und DP-Medsystems

Literatur:

(1) Sallman DA et al. ASH 2020, Abstract 330.
(2) Döhner H et al. ASH 2020, Abstract 111.
(3) Roboz GJ et al. ASH 2020, Abstract 214.
(4) Oliva EN et al. ASH 2020, Abstract 1611.
(5) Sekeres MA et al. ASH 2020, Abstract 653.


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