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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
07. Dezember 2017

Phase-Ib/II-Studie zur Kombinationstherapie mit Pembrolizumab (MK-3475) bei Patienten mit mCRPC (Keynote-365) – Studie AP 94/16 der AUO

H. Rexer1, Prof. Dr. C. Wülfing2, Prof. Dr. M. Retz3, AUO.
Leiterin der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. Margitta Retz, München; ihre Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung und Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Sie ist Ansprechpartnerin für Ethikkommission und Behörden und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die MSD SHARP & DOHME GMBH, Haar. Die Studie ist unter der Nummer NCT02861573 bei clinicaltrials.gov registriert.
Sogenannte Checkpoint-Inhibitoren werden bei vielen Krebserkrankungen, darunter auch Harnblasen- und Nierenzellkarzinom, erfolgreich eingesetzt. Für den Einsatz dieser Medikamente beim Prostatakarzinom liegen jedoch erst wenige Daten vor und es gibt nur wenige Studien hierzu. Deshalb soll in der vorliegenden Studie der Einsatz des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab nach verschiedenen Vortherapien untersucht werden.

Hierfür werden die Patienten gemäß der Vortherapie in 3 Kohorten eingeteilt:

In Kohorte A werden Patienten mit 200 mg Pembrolizumab i.v. alle 3 Wochen und 400 mg Olaparib 2x täglich behandelt, die als Vortherapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) mit Docetaxel oder einer anderen Chemotherapie sowie mit bis zu 2 endokrinen Therapien der zweiten Generation (z.B. Abirateron, Enzalutamid) behandelt wurden.

Die Patienten in Kohorte B haben als Vortherapie Abirateron oder Enzalutamid erhalten und werden in der Studie mit 200 mg Pembrolizumab i.v. alle 3 Wochen und 75 mg/m² Docetaxel i.v. alle 3 Wochen (max. 10 Zyklen) behandelt.

In Kohorte C wird 200 mg Pembrolizumab i.v. alle 3 Wochen und 160 mg Enzalutamid täglich verab-reicht; hier finden sich Patienten, die als Vortherapie des mCRPC Abirateron und keine Chemotherapie erhielten (eine Vorbehandlung mit Docetaxel im hormonsensitiven Setting ist zulässig, sie muss jedoch mindestens 4 Wochen zurückliegen).

In allen Kohorten wird Pembrolizumab über maximal 35 Zyklen (2 Jahre) verabreicht, sofern kein Behandlungsabbruch erforderlich wird oder das Therapieende gemäß Studienprotokoll erreicht wird.
 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.


Die primären Ziele dieser Phase Ib/II-Studie sind die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombinationstherapien sowie die jeweiligen PSA (Prostata-spezifisches Antigen)-Ansprechraten. Als sekundäre Ziele werden die Zeit bis PSA-Progression, das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS), das Gesamtüberleben (OS), die objektive Response-Rate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DOR) sowie die Krankheitskontrollrate (DCR) für die verschiedenen Kohorten ausgewertet.

In diese offene, nicht randomisierte Multizenterstudie sollen 210 Patienten (70 je Kohorte) eingebracht werden, davon ca. 30 in 7 deutschen Zentren (siehe Abb. 1). Die Zentren nehmen gerne Patientenzuweisungen entgegen, Kontaktdaten hierfür finden sich in Tabelle 1. Abbildung 2 zeigt den bisherigen Rekrutierungsverlauf.

 
Tab. 1: Teilnehmende Studienzentren.
Teilnehmende Studienzentren
Braunschweig Prof. Dr. Peter Hammerer, Tel.: 0531/595-2492,
E-Mail: p.hammerer@klinikum-braunschweig.de
Homburg Prof. Dr. Carsten-Henning Ohlmann, Tel.: 06841/16247-00,
E-Mail: carsten.ohlmann@uniklinikum-saarland.de
Köln Prof. Dr. Jan Herden, Tel.: 0221/478-82108,
E-Mail: jan.herden@uk-koeln.de
München Prof. Dr. Margitta Retz, Tel.: 089/4140-2522,
E-Mail: margitta.retz@lrz.tum.de
Münster PD Dr. Martin Bögemann, Tel.: 0251/83474-47,
E-Mail: martin.boegemann@ukmuenster.de
Nürnberg Dr. Marinela Augustin, Tel.: 0911/398-7746,
E-Mail: marinela.augustin@klinikum-nuernberg.de
Ulm Dr. Friedemann Zengerling, Tel.: 0731/500-58153,
E-Mail: friedemann.zengerling@uniklinik-ulm.de
 
 
Abb. 2: Bisheriger Rekrutierungsverlauf.
Abb. 2: Bisheriger Rekrutierungsverlauf.


Einschlusskriterien

- Einverständnis zur Studienteilnahme
- Alter ≥ 18 Jahre
- Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata ohne kleinzellige Histologie
- Vorliegen von Tumorgewebe (abhängig von Kohorte unterschiedlich gewonnen)
- Progression innerhalb von 6 Monaten vor Screening
   • PSA-Progression: mindestens 2 ansteigende Werte mit Intervall ≥ 1 Woche zwischen den Messungen und PSA bei Screening ≥ 2 ng/ml
   • Radiologische Progression: Weichteilläsionen gemäß RECIST 1.1 oder im Knochen (2 oder mehr neue Läsionen im Knochenszintigramm)
- Androgensuppression mit Testosteron < 50 ng/dl
- Optionale Gabe von Bisphosphonaten oder RANK-L-Inhibitoren mit stabilen Dosierungen ≥ 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
- Bereitschaft zu adäquater Empfängnisverhütung
- Adäquate Organfunktion
- Weitere Einschlusskriterien je nach Kohortenzugehörigkeit

Ausschlusskriterien

- Vorherige monoklonale Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor Therapiebeginn
- Teilnahme an einer klinischen Prüfung innerhalb von 4 Wochen vor Therapie-beginn
- Diagnostizierte Immunschwäche oder systemische Steroidtherapie oder andere Form der Immunsuppression innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn
- Vorherige Radiumtherapie
- Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung mit Notwendigkeit einer systemischen Behandlung innerhalb der letzten 2 Jahre
- Anamnese von (nicht-infektiöser) Pneumnoitis, die Steroidtherapie erforderte oder aktive Pneumonitis
- Vorherige Teilnahme an anderen Pembrolizumab-Studien oder vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Präparat


1 AUO Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz, AUO@MeckEvidence.de
2 Organgruppe Prostatakarzinom der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V., Kuno-Fischer-Str. 8, 14057 Berlin
3 Leiterin der klinischen Prüfung (LKP), TU München, Klinikum r. d. I., Urologische Klinik und Poliklinik, Ismaninger Str. 22, 81675 München

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