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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Januar 2020 Nebenwirkungsmanagement bei CAR-T-Zell-Therapien

„CAR-T-Zell-Therapien sind inzwischen auch in Deutschland im Alltag angekommen“, eröffnete Dr. Maria-Luisa Schubert, Heidelberg, ein Expertenseminar auf dem DGHO-Kongress in Berlin. Am Universitätsklinikum Heidelberg wurden im vergangenen Jahr 34 Patienten mit CAR-T-Zellen behandelt. Dabei spielt das Nebenwirkungsmanagement eine entscheidende Rolle. Die CAR-T-Zell-assoziierten Nebenwirkungen können in frühe (< 2 Monate) und spätauftretende Nebenwirkungen eingeteilt werden. Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) und die Neurotoxizität (Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) stellen akute Herausforderungen dar, deren Management einer gewissen Systematik bedarf. Langfristig müssen eine verlängerte Zytopenie, eine verlängerte B-Zell-Aplasie und Zweitmalignome im Auge behalten werden.
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Das CRS stellt eine Überreaktion des Immunsystems dar. Die CAR-T-Zelle findet ihre Zielzelle, wird aktiviert und schüttet Zytokine aus. Auch andere Zellen des Immunsystems und des Endothels werden aktiviert, wodurch sich die Zytokinfreisetzung verstärkt. Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) sind häufiger von CRS betroffen. Eine hohe Tumorlast und hohe CAR-T-Zell-Dosen, eine vorangegangene Thrombopenie, eine hohe Proliferation der CAR-T-Zellen mit Ausschüttung von Interleukin-6 (IL-6) sowie Fludarabin in der Konditionierung können das Risiko eines CRS erhöhen.

Gemäß dem Grading der American Society of Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) ist für die Diagnose eines CRS Fieber über 38 °C obligat. Eine weitere Einteilung erfolgt über den Blutdruck und die Sauerstoffsättigung und bestimmt den Grad (Tab. 1).

Bei Nebenwirkungen von Grad 1 erfolgt ein symptomatisches Infektionsmanagement; bei Grad 2 die Gabe von Sauerstoff und Tocilizumab (3 mg/kg KG; max. 800 mg/Dosis und max. 3x/24 Stunden). Sobald sich der Patient erholt hat, geht man wieder in die symptomatische Behandlung wie bei Grad 1 über. Wenn der Patient eine zweite Gabe Tocilizumab benötigt, Blutdruck und Sauerstoffsättigung einbrechen, sich der Patient innerhalb von 24 Stunden nicht erholt und Risikofaktoren für ein schweres CRS hinzukommen, wie z.B. hohe Tumorlast, ältere Patienten (≥ 60 Jahre), Komorbiditäten oder wenn das CRS innerhalb von 72 Stunden nach CAR-T-Zell-Gabe aufgetreten ist, kommen Katecholamine und Dexamethason (10 mg i.v. alle 6 Stunden) zum Einsatz. Eine Verlegung des Patienten auf die Intensivstation muss in Betracht gezogen werden. Patienten mit einem CRS von Grad 4 müssen intensivmedizinisch betreut und ggf. intubiert werden. Sie erhalten Methylprednisolon (1.000 mg/Tag für 3 Tage).

Tocilizumab ist ein humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, der seit 2017 für die Behandlung des schweren oder lebensbedrohlichen CRS zugelassen ist. Die Sicherheit basiert auf retrospektiven Daten, es wurden keine prospektiven kontrollierten Studien durchgeführt. Es bleibt weiterhin unklar, ob und wie Tocilizumab CAR-T-Zellen beeinflusst, v.a. dann, wenn Tocilizumab prophylaktisch eingesetzt wird (1). Beachtet werden muss, dass durch die Gabe von Tocilizumab das C-reaktive Protein (CRP) sinkt und nicht mehr als Marker für eine Infektion verwendet werden kann. Differentialdiagnostisch muss eine Infektion ausgeschlossen werden. Nicht immer bedeutet das Auftreten von Fieber auch ein CRS. Bei 30% der Patienten geht ein CRS mit einer Infektion einher (2). Eine antiinfektive Prophylaxe (antibakteriell, -viral und -mykotisch) ist kein empfohlener Standard, wird jedoch in Heidelberg, angelehnt an die Empfehlungen bei Stammzelltransplantationen, durchgeführt.


Neurotoxizität

Neurotoxizität kann simultan, kurz nach CRS oder verzögert, in seltenen Fällen auch ohne CRS auftreten (3). Sie ist zu 95-98% reversibel, in seltenen Fällen bleiben Residuen zurück. Eine schwere Neurotoxizität ist oftmals mit einem schweren CRS verbunden. Eine hohe Tumorlast, eine CD28-Kostimulation, eine Konditionierung mit Fludarabin, eine vorausgegangene Thrombopenie, CAR-T-Zell-Expansion, ein hohes IL-6-Level, eine hohe CAR-T-Zell-Dosis und vorausgegangene neurologische Probleme beim Patienten sind mit einer schweren Neurotoxizität assoziiert. Die Grad-Einteilung der Neurotoxizität war zu Beginn nicht unproblematisch. Der CARTOX-10-Score ermöglicht es auch Pflegekräften zu erkennen, ob ein neurologisches Problem vorliegt: Folgende Punkte werden abgefragt: Orientierung (Jahr, Monat, Ort, Krankenhaus, Präsident/Prime-Minister), Benennung von 3 Objekten, Niederschrift eines Standardsatzes, Aufmerksamkeit (von 10 rückwärts zählen). Gemäß der zu vergebenden Punkte kann die Toxizität in folgende Grade eingeteilt werden: mild (7-9 Punkte), moderat (3-6 Punkte) und schwer (0-2 Punkte) (4). Das Konsensus-Grading ICANS gemäß der ASBMT beurteilt das Bewusstsein, das Auftreten von Krämpfen, motorische Fähigkeiten und diagnostische Zeichen für erhöhten intrakraniellen Druck in Verbindung mit dem „immune effector cell-associated encephalopathy“ (ICE)-Score, welcher sich an CARTOX-10 anlehnt, ergänzt durch das Kriterium „einer einfachen Aufforderung Folge zu leisten“. Das Auftreten von Krämpfen bedeutet immer Grad 3, sofern die Krämpfe schnell durchbrochen werden können, ansonsten besteht Grad 4. Motorische Störungen werden immer als Grad 4 eingestuft, ebenso wenn durch bildgebende Diagnostik ein erhöhter intrakranieller Druck oder ein Hirnödem sichtbar sind. Grad-1- und -2-Toxizitäten werden symptomatisch behandelt. Bei Patienten mit Grad-3-Nebenwirkungen muss eine Verlegung auf die neurologische Intensivstation in Betracht gezogen werden. Es erfolgt eine Behandlung mit Dexamethason (10 mg/6 Stunden) und eine Krampfprophylaxe mit Levetiracetam. Eine Neurotoxizität Grad 4 muss auf der neurologischen Intensivstation mit hochdosierten Steroiden (Methylprednisolon 1.000 mg/Tag) behandelt werden. Niedrigdosierte Steroide und kurze Steroidgaben (Dexamethason 10 mg 3x/Tag über mehrere Tage) scheinen nicht zu einer Zerstörung der CAR-T-Zellen zu führen. Auch die Persistenz und die Antitumoraktivität bleiben unbeeinflusst (5). Hochdosierte Steroide (Methylprednisolon 1 g/Tag) bedingen eine Zerstörung der CAR-T-Zellen, wobei ungewiss ist, inwieweit die antitumorale Effektivität beeinflusst wird (6).

Tocilizumab wird in der Erstlinie nur angewendet, wenn gleichzeitig ein CRS besteht (4). Es besteht der Verdacht, dass Tocilizumab die Neurotoxizität verschlimmert. Durch die Blockierung des IL-6-Rezeptors wird IL-6 freigesetzt, welches in das ZNS fundiert (7). Deshalb wird Tocilizumab für die Behandlung der Neurotoxizität in Heideberg nicht eingesetzt. Levetiracetam ist das Mittel der Wahl bei der Behandlung von Krampfanfällen, wobei in verschiedenen Zentren unterschiedlich verfahren und nach Patientenkategorien unterschieden wird: alle CAR-T-Zell-Patienten, Patienten mit zusätzlicher CRS oder ohne Krampfprophylaxe. Dabei sind der ideale Zeitpunkt, die optimale Dosis und der generelle Nutzen von Levetiracetam noch nicht abschließend geklärt (4, 6, 8). Anakinra, ein gentechnisch hergestellter humaner Interleukin-1-Rezeptorantagonist, der die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, hob im Mausmodell sowohl CRS als auch Neurotoxizität auf. Sollten sich diese Daten klinisch bestätigen, so eröffnen sich damit neue Möglichkeiten für sicherere CAR-T-Zell-Therapien (9).

 
Tab. 1: Grading des Zytokin-Freisetzungssyndroms gemäß der American Society of Blood and Marrow Transplantation (ASBMT). *CPAP (continuous positive airway pressure), **BiPAP (biphasic positive airway pressure)
Lupe
Tab. 1: Grading des Zytokin-Freisetzungssyndroms gemäß der American Society of Blood and Marrow Transplantation (ASBMT). *CPAP (continuous positive airway pressure), **BiPAP (biphasic positive airway pressure)



Langzeitfolgen: B-Zell-Aplasie

Eine langanhaltende Beeinträchtigung des Immunsystems stellt die B-Zell-Aplasie dar. Da auch gesunde B-Zellen das CD19-Antigen tragen, werden diese durch die CD19-CAR-T-Zell-Therapie zerstört. Patienten können bis zu 4 Jahre an einem Antikörpermangel leiden, weil keine Immunglobuline mehr gebildet werden können (Hypogammaglobulinämie) (10). Bei pädiatrischen Patienten werden die Immunglobuline substituiert (11). Erwachsene Patienten erhalten Immunglobuline erst dann, wenn das IgG unter 400 mg/dl fällt oder eine wiederkehrende oder schwere Infektion auftritt (12, 13). Bei Patienten, die trotz erfolgreicher CAR-T-Zell-Therapie noch Gedächtnis-Plasmazellen besitzen, ist das Infektionsrisiko nicht so stark ausgeprägt.


Real-world-Erfahrungen

In Heidelberg verfügt man über einen verhältnismäßig breiten Erfahrungsschatz beim Einsatz von CAR-T-Zell-Therapien und hat ein Konzept für das Management entwickelt. Dieses sieht wie folgt aus: Über 2 Tage nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen wird der Patient kontinuierlich am Monitor überwacht. 1x täglich werden die Vitalzeichen und Laborwerte dokumentiert. Mehrmals am Tag werden Parameter eines CRS und einer Neurotoxizität bestimmt: Fieber ≥ 38 °C, Blutdruck sys ≤ 90 mmHg und Sauerstoffsättigung (SO2) < 90% weisen auf ein CRS hin. Schläfrigkeit, Verwirrtheit oder Aggressivität sind Anzeichen einer beginnenden Neurotoxizität. Bei Verdacht auf eine der beiden Nebenwirkungen müssen zeitnah der Grad und das Management des CRS bzw. ICANS festgelegt werden.

Derzeit werden verstärkt Konzepte zur Verminderung der CAR-T-Zell-Toxizität entwickelt. Dazu gehören die frühzeitige Diagnostik zur Vermeidung eines schwerwiegenden CRS/ICANS, die Limitierung der off-tumor Nebenwirkungen und die Aufhebung der CAR-T-Wirkung im Falle einer Toxizität. Patienten mit hohem CRS/ICANS-Risiko erhielten in Studien eine reduzierte CAR-T-Zell-Dosis, hierzu zählen z.B. ältere Patienten, Patienten mit hoher Tumorlast und zahlreichen Komorbiditäten. Vor der CAR-T-Zell-Gabe kann die Tumorlast verkleinert werden (14-16). Ein Biomarker, der frühzeitig, sensitiv und spezifisch CRS und ICANS vorhersagt, wäre wünschenswert, wurde aber bisher noch nicht gefunden.

Steffi Weiss

Quelle: Expertenseminar „Supportive Therapien: Nebenwirkungen bei CAR-T-Zell-Therapie“, DGHO, 12.10.2019, Berlin

Literatur:

(1) Brudno JN et al. Blood 2016;127(26):3321-30.
(2) Park JH et al. Clin Infect Dis 2018; 67(4):533-540.
(3) Lee DW et al. Blood 2014;124(2):188-95.
(4) Neelapu SS et al. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(1):47-62.
(5) Gardner RA et al. Blood 2017:22(129):3322-31.
(6) Gust J et al. CNS drugs 2018;32:1091-1101.
(7) Chen F et al. Immunnol Methods 2016;434:1-8.
(8) Teachey DT et al. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:218.
(9) Norelli M et al. Nat Med 2018;24(6):739-748.
(10) Park JH et al. N Engl J Med 2018;378(5):449-459.
(11) Maude SL et al. N Engl J Med 2018;378:439-448.
(12) Schuster SJ et al. N Engl J Med 2017;377:2545-2554.
(13) Neelapu SS et al. N Engl J Med 2017:377(26):2531-2544.
(14) Gust J et al. Cancer Discov 2017;7:1404-1419.
(15) Hay KA et al. Drugs 2017;77:237-245.
(16) Perales MA et al. Biol BM Transl 2016;22:17-22.


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