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Keytruda Pantumor
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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2020
Seite 1/3
Molekulare Klassifikation gastrointestinaler Tumoren

J. Munding, A. Tannapfel, Ruhr-Universität Bochum, Institut für Pathologie, Bochum.

Für die moderne Tumortherapie reicht mittlerweile die histopathologische Diagnosestellung alleine nicht mehr aus. Im Rahmen der Präzisionsonkologie sind zunehmend molekulare Marker für Therapieentscheidungen notwendig. Die Erkenntnisse der Tumorforschung der letzten Jahre haben zu einem enormen Erkenntnisgewinn bezüglich der bei den sehr heterogenen Tumorerkrankungen auftretenden genetischen Veränderungen geführt. Mittlerweile wurden auch für die einzelnen Tumorentitäten im Gastrointestinaltrakt (GI-Tumoren) jeweils eigene Subklassifikationen auf molekularer Ebene vorgestellt.
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Von der pathohistologischen Diagnose zur molekularen Klassifikation

Die histopathologische Diagnostik mit Hilfe eines standardisiert aufgearbeiteten (Schnitt-)Präparats bildet die Basis der Diagnosestellung bei GI-Tumoren und ist für eine erfolgversprechende Therapie unabdingbar. Die Tumoren werden graduiert und anhand ihrer Morphologie in histologische Subtypen eingeordnet bzw. es wird eine Tumorklassifikation erstellt, die prognose- und therapierelevante Fakten abbildet.

In den letzten Jahren wurden molekulare high-throughput (Diagnose-)Methoden wie next generation sequencing (NGS) oder Micro-Array-Techniken entwickelt und mit mittlerweile hochentwickelten rechnergestützten Algorithmen kombiniert. Diese lassen umfangreiche genomische oder proteinbiochemische Analysen zu, die zur Etablierung molekularer Klassifikationen für verschiedene Tumorerkrankungen geführt haben. Bisher werden diese jedoch noch nicht im klinischen Alltag genutzt.

Aktuell führt die Integration molekularer Erkenntnisse in die bestehende histopathologische Routine auch zu einer zunehmenden Einbindung der Pathologen in die klinische Diskussion der Therapieoptimierung für den einzelnen Patienten. Um dies weiter zu befördern, ist eine Standardisierung der Diagnostik notwendig. Hier können Klassifizierungssysteme helfen. Für das Mammakarzinom ist seit Jahren eine molekulare Diagnostik etabliert und wesentlicher Bestandteil von Therapieentscheidungen. Eine ähnliche Entwicklung zeichnet sich auch für GI-Tumoren ab. Wichtig ist es jedoch zu unterstreichen, dass sich molekulare und morphologische Diagnostik ergänzen. Die molekulare Charakterisierung kann eine morphologische Diagnose nicht ersetzen, v.a. da genetische oder epigenetische Alterationen nicht spezifisch für bestimmte Krankheitsentitäten sind. So dienen einzelne Alterationen (KRAS, HER2, PD-L1 etc.) bereits als Biomarker für verschiedene, auch GI-Tumorentitäten.

Ösophagus

Histologisch sind hauptsächlich 2 Entitäten der malignen epithelialen Ösophagustumoren zu unterscheiden, das Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom. Deutlich seltener sind neuroendokrine Karzinome oder auch speicheldrüsenartig differenzierte Karzinome. Im oberen, plattenepithelial ausgekleideten Ösophagus dominieren Plattenepithelkarzinome. Im unteren Ösophagus treten auf dem Boden einer Barrettschleimhaut entstandene Adenokarzinome häufiger auf. Beide Entitäten entstehen durch die Akkumulation distinkter genetischer Veränderungen über charakteristische Vorläuferläsionen, die zu einem invasiv wachsenden Karzinom führen.
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
Molekulare Analysen bestätigten, dass auf Basis der nachweisbaren genomischen Alterationen ösophageale Plattenepithelkarzinome mehr Gemeinsamkeiten mit Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisation als mit ösophagealen Adenokarzinomen aufweisen. Zudem konnte das The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network mittels whole genome sequencing, DNA-Methylierungsprofilen sowie mRNA- und Micro-RNA-Sequenzierung 3 verschiedene molekulare Subklassen eines Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus nachweisen. Anders als bei oralen Plattenepithelkarzinomen war jedoch keiner dieser Subtypen mit einer HPV (humanes Papillomvirus)-Infektion assoziiert. Amplifikationen von CCND1, SOX2 und/oder p63 traten insgesamt häufig auf. Zudem scheint es geographische Unterschiede in der Häufigkeit der Subtypen zu geben (1).

Subtyp 1: Dieser Subtyp entspricht dem klassischen Subtyp des Lungen-/Kopf-/Hals-Plattenepithelkarzinoms ohne HPV-Assoziation. Charakterisiert ist er durch Alterationen des NRF2-Signalwegs. Bekannt ist, dass Mutationen von NFE2L2 (NRF2) mit einer schlechteren Prognose und einer Chemotherapie-Resistenz assoziiert sind. Zudem zeigte sich häufiger eine Amplifikation von SOX2, p63 und von YAP1 (11q22.1). Auch eine Deletion von VGLL4/ATG7 konnte vermehrt nachgewiesen werden.

Subtyp 2: Dieser Subtyp ist charakterisiert durch eine Mutation von NOTCH1 oder ZNF750 sowie eine häufige Inaktivierung von PTEN, PIK3R1, KDM6A und KDM2D neben einer CDK6-Amplifikation. Histologisch zeigten diese Tumoren ein dichteres Entzündungsinfiltrat und ein degradiertes Caspase-7-Protein als Zeichen für eine gesteigerte Apop-tose-Induktion. Zudem wurde das immunmodulierende Molekül BST2 vermehrt exprimiert und könnte einen potenziellen therapeutischen Angriffspunkt darstellen.

Subtyp 3: Dieser Subtyp wurde am seltensten nachgewiesen und weist meist einen p53-Wildtyp sowie eine Aktivierung des PI3K-Signalwegs auf. 75% der untersuchten Fälle (3/4) zeigten Alterationen von KMT2D/MLL2 und SMARCA4.
Adenokarzinom des distalen Ösophagus/ösophagogastralen Übergangs
Histologisch werden die Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (AEG)-Karzinome in die gleichen histologischen Typen wie die Adenokarzinome des Magens eingeteilt. Man unterscheidet Karzinome vom intestinalen Typ nach Laurén (tubuläre, papilläre Wachstumsmuster, jeweils G1- oder G2-Differenzierung) sowie Karzinome vom diffusen Typ (siegelringzellige Karzinome, muzinöse Karzinome und G3-differenzierte Tumoren mit tubulärem oder papillärem Wachstumsmuster). Sehr häufig treten jedoch verschiedene Wachstumsmuster in einem Tumor auf (2).

Die Adenokarzinome zeigen molekularbiologisch Ähnlichkeiten zum Adenokarzinom des Magens, bzw. es lassen sich vergleichbare Subgruppen abgrenzen. Diese treten jedoch in Magen und Ösophagus unterschiedlich häufig auf. Eine mögliche Erklärung liegt in der Ätiologie der Tumoren in Magen und distalem Ösophagus: AEG-Karzinome entstehen auf dem Boden einer Barrettschleimhaut mit Dysplasie, die Folge einer langdauernden Refluxkrankheit sein kann. Das Magenkarzinom entwickelt sich häufiger infekt-assoziiert (langdauernde Helicobacter pylori-Infektion bzw. in geringerem Umfang eine EBV (Epstein-Barr-Virus)-Infektion). Bei 7-22% der Magenkarzinome ist zudem eine meist somatisch bedingte Mikrosatelliteninstabilität nachweisbar, die beim AEG-Karzinom ebenfalls deutlich seltener vorliegt.

In der Analyse des TCGA Research Network entsprachen über 90% der AEG-Karzinome dem chromosomal-instabilen Typ des Magenkarzinoms, während jeweils weniger als 1% den anderen 3 Subtypen, mikrosatelliten-instabilem (MSI), genomisch-stabilem und EBV-induziertem Typ zuzuordnen waren (Charakteristika der Subtypen siehe unter Magenkarzinom) (3). Derzeit ist die HER2-Amplifikation die einzige etablierte, in den Leitlinien verankerte therapierelevante molekulare Veränderung beim AEG-Karzinom (4, 5).
 

Magen

Wie für die AEG-Karzinome beschrieben, unterscheidet man anhand der Laurén-Klassifikation Adenokarzinome vom intestinalen bzw. diffusen Typ (6). Die aktuelle WHO-Klassifikation von 2019 grenzt 5 Subgruppen histologisch ab, die sich auch in ihrer Prognose unterscheiden (2). Hervorzuheben ist jedoch, dass gastrale Adenokarzinome eine sehr ausgeprägte intratumorale Heterogenität aufweisen und in Abhängigkeit von der Aufarbeitung sehr häufig Mischtypen vorliegen.

Am häufigsten ist der tubuläre Subtyp, den etwa 45% aller Magenkarzinome in Europa aufweisen. Rein papilläre Adenokarzinome treten deutlich seltener auf (2,7-9,9%). Diese sind meist gut differenziert (G1), zeigen aber eine schlechtere Prognose als vergleichbare tubuläre Karzinome. 20-54% der Magenkarzinome sind inkohäsive Karzinome (siegelringzellige und andere Subtypen). Sie weisen meist eine E-Cadherin-Mutation auf. Muzinöse Adenokarzinome machen 2,1-8,1% der Magenkarzinome aus. Mehr als 50% des Tumorareals dieser Karzinome besteht aus extrazellulärem Schleim, der entweder tubuläre oder nest-artige Tumorzellkomplexe umgibt. Auch Siegelringzellen können vorkommen. Gemischte Karzinome machen 6-22% der Magenkarzinome aus, wobei 2 oder mehr voneinander abgrenzbare Wachstumsmuster auftreten müssen. Seltene Subtypen sind zudem das Magenkarzinom mit lymphoidem Stroma, das entweder mit einer EBV-Infektion assoziiert auftreten kann oder auch im Rahmen eines Mismatch-repair-Defekts/MSI.

Im Magen beeinflussen die histologischen Subtypen endoskopische bzw. chirurgische Therapieentscheidungen mit. Für die präzise Therapie reichen sie jedoch heutzutage nicht mehr aus. So ist eine nachgewiesene HER2-Überexpression oder -Amplifikation die Vor-aussetzung für eine Therapie mit Tras-tuzumab. Diese weisen etwa 31,8% der Karzinome vom intestinalen Typ und 6,1% vom diffusen Typ auf (4).

2003 wurde eine erste Arbeit zur molekularen Klassifikation der Magenkarzinome auf der Basis von Micro-Array und CGH (comparative genomic hybridization)-Daten von 60 Patienten publiziert. Seither sind viele weitere Arbeiten erschienen, die u.a. von Tirino et al. ausführlich vorgestellt werden (7). 2014 wurde die bisher umfassendste molekulare Klassifikation für Magenkarzinome vom TCGA Research Network vorgeschlagen, die 4 Subtypen unterscheidet. Es wurden hier Daten für das Tumorgenom, -transkriptom, -epigenom und -proteom berücksichtigt, sodass auch eine molekulare Genotyp/Phänotyp Korrelation aufgezeigt werden konnte (3). 295 Tumorproben wurden mit Hilfe verschiedener molekularer Untersuchungsmethoden (copy number alteration, mRNA-, miRNA- sowie Whole-exome-Sequenzierung, DNA-Methylierungsanalyse und phosphoproteomische Analyse) in 4 Subgruppen klassifiziert:

Chromosomal-instabiles Magen-karzinom (Häufigkeit 50%): Die charakteristischen Genveränderungen dieser Subgruppe, die häufiger histologisch dem intestinalen Phänotyp entsprach, waren Amplifikationen von Genen der Tyrosinkinase-Rezeptoren oder ihrer Sig-nalwege wie HER2, EGFR, HER3, JAK2, DGFR2, MET, PIK3CA KRAS/NRAS. Zudem konnten p53-Genveränderungen nachgewiesen werden.

Genomisch stabiles Magenkarzinom (Häufigkeit 20%): Histologisch lag häufig ein diffuser Phänotyp bei dieser Tumorsubgruppe vor, und die Tumoren zeigten nur geringe somatische Gen-kopienzahl-Aberrationen. Häufig waren Signalwege der Zelladhäsion alteriert, es konnten CDH1- oder RHOA-Mutationen nachgewiesen werden, bzw. es traten Chromosomentranslokationen auf, wie eine CLDN18-ARHGAP-Fusion.

EBV-assoziiertes Magenkarzinom (Häufigkeit 9%): Diese Tumoren sind meist in Fundus und Korpus lokalisiert und haben eine ausgeprägte DNA-Promotor-Hypermethylierung („EBV-CpG-Insel-Methylierungsphänotyp“). 80% der in dieser Subgruppe eingeordneten Tumoren weisen eine PIK3CA-Mutation auf oder eine JAK2-Amplifikation ebenso wie eine PD-L1/L2-Überexpression. Daneben ist eine vermehrte CDKN2A-Inaktivierung nachweisbar, ebenso wie eine intratumorale Immunzellaktivierung.

Mikrosatelliteninstabiles Magen-karzinom (Häufigkeit 22%): Diese Tumoren zeigen einen Defekt des DNA-Mismatch-Repair-Systems und in dessen Folge eine Hypermutation meist auf der Basis einer MLH1-Inaktivierung auf dem Boden einer Promotormethylierung im Rahmen eines CpG-Insel-Methylierungsphänotyps. Diese Hypermutation zeigt sich in vielen DNA-Mutationen, die bestimmte Hotspots betreffen wie HER2, EGFR, HER3, JAK2, FGFR2, MET, PIK3CA. Interessanterweise wurde hier keine BRAF-Mutation nachgewiesen gegenüber der bei sporadischen MSI-kolorektalen Karzinomen häufig detektierten Veränderung. Weiterhin zeigen diese Tumoren häufig eine hohe PD-L1-Expression. Sie bieten sich auch aufgrund der hohen Mutationslast und den entsprechenden Neoantigenen für eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie an.

Auf dieser Klassifikation basierende Arbeiten konnten eine Prognoserelevanz der Subtypisierung aufweisen mit einer besseren Prognose für EBV-assoziierte Karzinome und einer schlechteren für genomisch stabile Tumoren (8).

Eine weitere auf den Daten von 300 asiatischen Magenkarzinomen basierende Subklassifikation mit 4 molekularen Subtypen wurde ebenfalls mit klinischen Daten (Prognose, Rezidiv etc.) abgeglichen (9). Die 4 Subtypen zeigten zudem eine partielle Überlappung mit den oben beschriebenen TCGA--Subtypen:

Der MSI-Subtyp (Häufigkeit 23%) zeigte eine Hypermutation auf der Basis einer MLH1-Alteration und war prädominant im Antrum lokalisiert mit einem meist intestinalen Typ nach Laurén und einem frühen Tumorstadium. Hier konnten häufiger Mutationen von KRAS, ALK und ARID1A sowie Alterationen im PI3K-Signalweg nachgewiesen werden. Die Tumoren hatten eine gute Prognose und nur eine geringe Rezidivwahrscheinlichkeit.

Der MSS/EMT (epithelial-mesenchymale Transition)-Subtyp (Häufigkeit 15%) trat eher bei jüngeren Patienten auf und hatte eine meist diffuse Histologie. Es zeigte sich eine niedrigere Mutationsrate, jedoch häufig ein CDH1-Verlust. Diese Tumoren wurden meist in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und hatten die schlechteste Prognose sowie die höchste Rezidivwahrscheinlichkeit mit meist peritonealen Metastasen.

MSS/p53+ Tumoren (Häufigkeit 26%): Diese Tumoren waren meist EBV-positiv und überlappen somit mit der entsprechenden TCGA-Subgruppe. Sie weisen eine erhaltene p53-Funktion auf und zeigen die zweitbeste Prognose nach den MSI-Tumoren. Häufige Mutationen betreffen hier APC, ARID1A, KRAS, PIK3CA und SMAD4.

MSS/p53- Tumoren (Häufigkeit 36%): Diese Gruppe überlappt mit der chromosomal-instabilen Gruppe der TCGA-Klassifikation. Hier steht eine p53-Mutation im Vordergrund sowie Amplifikationen von Tyrosinkinase-Rezeptoren und Zellzyklus-Modulatoren wie CCNE1 oder CCND1.

Am Vergleich dieser beiden Arbeiten zeigen sich die Probleme molekularer Klassifikationssysteme: Sicher auch abhängig vom verwendeten Ausgangsmaterial und den verschiedenen Analyse-Methoden und nicht zuletzt aufgrund der rechnergestützten Auswertung kommen nur partiell überlappende Gruppen zustande, die jedoch, um eine wirkliche klinische Relevanz zu erlangen, weiter standardisiert werden müssen. Probleme stellen hier einerseits die Vielzahl der verwendeten Methoden und der Auswertungsmodelle dar, andererseits aber auch die Heterogenität intratumoral sowie Unterschiede zwischen Primärtumor und Rezidiv/Metastase und möglicherweise ethnische/soziogeographische Unterschiede zwischen den untersuchten Populationen.

Dünndarm

Der Dünndarm mit den Abschnitten Duodenum, Jejunum und Ileum macht 75% der Länge und über 95% der resorptiven Fläche des Gastrointestinaltrakts aus. Demgegenüber sind maligne Tumoren an dieser Lokalisation sehr selten, ihr Anteil beträgt 5% der GI-Tumoren. Bisher gibt es nur wenige Studien zur molekularen Charakterisierung, häufige Mutationen betreffen KRAS, p53, SMAD4 und APC. Eine Mikrosatelliteninstabilität wurde für 5-35% der untersuchten Adenokarzinome postuliert (10, 11).

Kolon

Seit Längerem werden auf Basis verschiedener Vorläuferläsionen, den klassischen Adenomen bzw. den serratierten Läsionen distinkte kolorektale Adenokarzinom-Subtypen unterschieden, die sich einerseits histologisch, andererseits jedoch auch molekularbiologisch bzw. ätiologisch unterscheiden. So wurden zunächst verschiedene Karzinogenese-Wege postuliert, denen dann genetische Veränderungen, die im Rahmen der Adenom-Karzinom-Sequenz akkumulieren, zugeordnet wurden. Bei Betrachtung der Karzinogenese-Wege kristallisierten sich so 5 Subtypen heraus, die durch Unterschiede in der Mikrosatellitenstabilität, dem Methylierungsstatus und dem Mutationsstatus KRAS und BRAF betreffend, kategorisiert werden können (Tab. 1).
 
Tab. 1: CRC-Subtypen basierend auf unterschiedlichen Vorläuferläsionen bzw. Karzinogenese-Wegen.
Lupe
Tab. 1: CRC-Subtypen basierend auf unterschiedlichen Vorläuferläsionen bzw. Karzinogenese-Wegen.


Basierend auf primär molekularen Daten gibt es weitere Klassifikationssysteme (2, 12). Vergleichbar zur Klassifikation des oberen Gastrointestinaltrakts, publiziert vom TCGA-Network (13) auf genomischen Daten aufbauend, können 2 verschiedene Subgruppen unterschieden werden: hypermutierte und nicht hypermutierte kolorektale Karzinome:

Hypermutierte Karzinome, etwa 15% der kolorektalen Adenokarzinome, sind meist mikrosatelliteninstabil auf Basis einer MLH1-Promotor-Hypermethylierung und zeigen einen entsprechenden CpG-Insel-Methylierungsphänotyp (CIMP) und eine BRAF-Mutation. Ein kleiner Anteil dieser Karzinome zeigt somatische Mutationen der DNA-Reparaturproteine bzw. entsteht auf dem Boden eines Lynch-Syndroms. Etwa 2-3% der Karzinome zeigen extrem hohe Mutationsraten, entsprechend einem ultramutierten Karzinom. Wobei die Genveränderungen ein charakteristisches Profil mit Cytosin→Adenosin-Transversionen aufweisen, die auf dem Boden eines Defekts der Korrekturfunktion der Exonuklease-Domäne des DNA-Replikationsenzyms POLE oder seltener von POLD1 entstehen (14).

Der größere Anteil der kolorektalen Adenokarzinome, bis 85%, gehört zur Gruppe der nicht hypermutierten Karzinome und zeigt eine deutlich geringere Mutationsfrequenz sowie eine Mikrosatellitenstabilität. Diese Tumoren weisen jedoch wesentlich häufiger eine chromosomale Instabilität mit einer SCNA (somatic copy number alteration) auf. Die häufigsten Genveränderungen dieser Tumoren betreffen APC (80%), p53 (60%) und KRAS (45%). Entsprechend häufig sind die WNT-, MAPK-, PI3K-Signalwege sowie der TGFβ-, und der p53-Signalweg alteriert.

Weitere publizierte Klassifikationssysteme weisen nur kleinere Überlappungen auf. Um der bereits bei der Vorstellung der Klassifikationen für das Magenkarzinom angesprochenen Problematik zu begegnen, wurde 2015 ein Konsensus molekulare Klassifikation für kolorektale Adenokarzinome publiziert (15). Dieser basiert auf den Daten von 18 verschiedenen Studien (n=4.151). Hier wurden den Analysen Transkriptomdaten zu Grunde gelegt, da die Autoren postulieren, dass diese die größte Korrelation zum Phänotyp und dem klinischen Verhalten aufweisen würden.

Interessant ist, dass zwar einzelne relativ charakteristische Mutationen den einzelnen Subgruppen zugeordnet werden konnten, keine jedoch exklusiv nur in einer der Subgruppen auftritt.

Folgende 4 Konsensus-molekulare Subtypen (CMS1-4) wurden definiert:

CMS1; MSI-Immun-Subtyp (Häufigkeit 14%): Diese Tumoren sind mikrostatelliteninstabil, zeigen eine Hypermutation, Hypermethylierung und nur geringe SCNA. Es lagen Mutationen von DNA-Reparaturproteinen vor und häufig eine BRAF-Mutation. Daneben zeigen die Tumoren meist ein dichtes Entzündungsinfiltrat und intratumoral eine Aktivierung von Immune-escape-Signalwegen. Klinisch waren die Tumoren eher rechts lokalisiert, schlechter differenziert und die Betroffenen meist weiblich. Zudem hatten die Patienten im Falle eines Rezidivs eine schlechtere Prognose.

CMS2; kanonischer Subtyp (Häufigkeit 37%): Diese Tumoren wiesen die höchste Anzahl an SCNA auf, waren chromosomal instabil und charakterisiert durch eine Amplifikation von HNF4A, neben einer Aktivierung des WNT- und MYC-Signalwegs. Sie waren zudem meist links lokalisiert.

CMS3; metabolischer Subtyp (Häufigkeit 13%): Charakteristisch für diesen Subtyp ist eine KRAS-Mutation additiv zur Alteration von anderen am Metabolismus beteiligten Genen. 30% der Tumoren zeigen eine hypermutierte Konstellation, überlappend mit der Gruppe 1, wiesen aber weniger SCNA auf. Zudem zeigte sich häufiger ein CIMP-low-Status.

CMS4; mesenchymaler Subtyp (Häufigkeit 23%): Eine Hochregulation von Genen, die an der epithelial-mesenchymalen Transition beteiligt sind, war in diesen Tumoren besonders häufig nachweisbar, wie eine Aktivierung von Matrix-Remodellierungssignalwegen, des TGFβ-Signalwegs sowie der Angiogenese und Komplementaktivierung. Diese Tumoren wurden zudem in meist fortgeschrittenen Tumorstadien detektiert und hatten eine schlechtere Prognose.

Diese Klassifikation bietet zwar einen umfassenden Ansatz und einen Konsens aus vielen Datensätzen, ist aber aus klinischer Perspektive schwierig zu implementieren. So sind z.B. in der Konsensusklassifikation KRAS-mutierte Tumoren in allen Subtypen mit unterschiedlicher Frequenz zu finden, klinisch stellen diese jedoch eine dis-tinkte, therapierelevante Gruppe dar.

Laut der aktuellen S3-Leitlinie ist bei metastasierten Kolorektalkarzinomen der Nachweis eines Wildtyps in Pan-RAS (aktuell definiert als KRAS-Exon 2, 3, 4 und NRAS-Exon 2, 3, 4) Voraussetzung für die Therapie mit gegen EGFR-gerichteten Antikörpern (16). Der Nachweis einer Mikrosatellitenstabilität ist ein positiver Prädiktor für das Ansprechen mit einer Monotherapie mit 5-FU, nicht jedoch für Kombinationstherapien und wird bereits im molekularen Grading berücksichtigt (2). Eine MSI dagegen korreliert eher mit dem Ansprechen auf einen gegen PD-1 gerichteten Immuncheckpoint-Inhibitor. Es zeigt sich somit, dass für den klinischen Alltag der Schwerpunkt auf der Analyse der bisher therapierelevanten Mutationen liegt. Die molekularen Klassifikationen bilden demgegenüber eher die genetische bzw. molekulare Landschaft ab.

 
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