Freitag, 4. Dezember 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Adcetris
Adcetris
JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. November 2020 MDSC: Aktuelle Daten zu myeloiden regulatorischen Immunzellen

Interview mit Prof. Dr. rer. nat. Sven Brandau, Universitätsmedizin Essen.

„Myeloid-Derived Suppressor Cells“ (MDSC) sind ein bestimmter funktioneller Subtyp weißer Blutzellen. Wie diese Immunzellen zum Fortschreiten bestimmter Krankheiten beitragen, ist inzwischen ein zentrales Forschungsfeld. Bislang wurden die Zellen jedoch mit unterschiedlichen Verfahren analysiert. Nun hat der wissenschaftliche Verbund „Mye-EUNITER“ einen entscheidenden Durchbruch errungen: Die Wissenschaftler des Mye-EUNITER-Netzwerks erarbeiteten in einer Studie einheitliche Untersuchungsmethoden für die Betrachtung von MDSC-Immunzellen. Zugleich richteten die Forscher die weltweit erste krankheitsübergreifende MDSC-Datenbank ein. Diese enthält bereits heute die Blutwerte von rund 400 Patientinnen und Patienten mit Infektionen, Entzündungen oder Krebs. „Jetzt ist es erstmals möglich, die Wirkung dieser myeloiden Zellen bei so unterschiedlichen Erkrankungen wie Brust- und Hautkrebs, AIDS, Hepatitis, aber auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen genau zu vergleichen“, erklärt Prof. Dr. Sven Brandau, Sprecher des Mye-EUNITER-Verbundes und Forschungsleiter der HNO-Klinik am Universitätsklinikum Essen. „Wir hoffen, dadurch neue Diagnoseverfahren und Therapieansätze zu finden, die bei vielen dieser Krankheiten greifen.“ Die Ergebnisse der multizentrischen Studie sind im Journal for Immuno-Therapy of Cancer veröffentlicht worden. Im Interview beantwortet Prof. Brandau Fragen zur Historie, zum Mye-EUNITER-Netzwerk und zur aktuellen Forschung.
Sven Brandau
Prof. Dr. rer. nat. Sven Brandau, Essen
Seit wann sind myeloide regulatorische Immunzellen bekannt bzw. wann wurden sie erforscht? Ist die Forschung hierzu ein internationales Projekt?

Der exakte Zeitpunkt ist, wie oft in der Wissenschaft, etwas schwierig zu bestimmen, da es eine kontinuierliche Entwicklung ist. Vor etwa 20 bis 30 Jahren, als regulatorische T-Zellen erforscht wurden, gab es bereits erste Hinweise, dass es etwas Ähnliches auch im Bereich der myeloiden Zellen gibt. Daraufhin hat sich dieses Feld fokussiert und auch wissenschaftlich etabliert. 2007 gab es eine wichtige Publikation, die diesen Zelltyp definiert hat. Man kann somit sagen, dass der Bereich „myeloide regulatorische Immunzellen“ seit etwa 15 Jahren gut etabliert ist. Dann dauert es aber viele Jahre, bis man lernt, wie diese Zellen funktionieren und bis man die technischen Mittel hat, um sie zu untersuchen. Dies ist hauptsächlich in den vergangenen 5 Jahren passiert, sodass man inzwischen von einem relativ etablierten Wissenschaftsfeld sprechen kann.

Oft ist es auch so in der Forschung, dass alte Studien – retrospektiv betrachtet – mit neuerem Wissen entsprechend in einem neuen Bild gesehen werden. Man liest also beispielsweise eine ältere Publikation und entdeckt, dass bereits damals ähnliche Effekte gesehen wurden, die jedoch nicht in diesen Kontext gestellt und auch nicht so genannt wurden.

So in etwa ist die Historie, und jetzt beginnt man, dies translational umzusetzen und klinisch u.a. in den Bereichen Biomarker und pathologische Diagnostik zu verwenden.

Es gibt einige Arbeitsgruppen weltweit, die in diesem Forschungsbereich führend sind, dazu zählt auch unsere Arbeitsgruppe hier in Essen. Diese zentralen Arbeitsgruppen haben sich in einer viel zitierten Übersichtsarbeit zusammengeschlossen, die vor 4 Jahren erschienen ist und an der wir beteiligt waren. Darüber hinaus wurde in den vergangenen Jahren begonnen, über das COST-Förderinstrument der Europäischen Union, in Europa ein Netzwerk zur Erforschung dieser Zellen aufzubauen. Dies ist dann unter meiner Leitung initiiert und zwischen 2014 und 2018 gefördert worden. Dieses Jahr wurden wichtige Ergebnisse dazu publiziert.

Somit ist dies zwar eine europäische Initiative, aber die globale Forschung, Vernetzung und der internationale Austausch sind generell der Wesenszug dieser biomedizinischen Forschung. Wir sind daher natürlich auch mit Amerika und Asien immer im Austausch. Im Moment ist das natürlich erschwert, da es nur virtuelle Kongresse gibt, dennoch verbreiten sich neue Erkenntnisse sehr schnell – neuerdings sogar noch schneller, denn Publikationen sind mittlerweile sofort online verfügbar. Wir haben auch bereits viel Feedback auf unsere europäische Mye-EUNITER Initiative (Myeloid-derived suppressor cell Immuno Monitoring Initiative) und unsere Publikation bekommen.

Wie viele Wissenschaftler sind Teil dieser Mye-EUNITER Myeloid-derived suppressor cell Immuno Monitoring Initiative? Arbeiten hier Onkologen, Immunologen, Internisten etc. fachübergreifend zusammen, und wie tauschen sich diese aus?

Mye-EUNITER ist ein interdisziplinärer Verbund aus Wissenschaftlern unterschiedlicher Fachgebiete, u.a. Onkologen, Immunologen, Virologen, Internisten und (Onko-)Chirurgen. An unserer Publikation waren 13 Institutionen beteiligt. Im Mye-EUNITER Verbund waren es mit weit über 100 Wissenschaftlern deutlich mehr, wobei sich aber nicht alle auch an allen Studien beteiligen. Es gibt einige Gruppen, für die das Thema myeloide regulatorische Immunzellen ein zentraler Forschungsschwerpunkt ist. In anderen Gruppen wiederum wird diese Forschung als eine weitere Aktivität betrachtet. Einige haben sich vorher noch gar nicht mit diesem Thema beschäftigt und wurden erst durch unsere Initiative auf dieses Forschungsfeld aufmerksam gemacht, sodass sie dann bei ihren Patienten diese Zellen analysiert haben.

In dem Zeitraum, als wir aktiv die Daten erhoben und die Studien geplant haben, haben etwa alle 3 Monate Workshop-Meetings oder Telefonkonferenzen stattgefunden, um die nächsten Schritte zu besprechen – das ist in etwa der Zyklus, wie wir zusammenarbeiten. Vor COVID-19 waren persönliche Treffen die Regel, jetzt sind diese ebenfalls nur noch virtuell.

Wie hemmen MDSC die schützenden Immunzellen? Ist der Mechanismus dahinter bekannt?

Es ist relativ schwierig, diese Mechanismen vereinfacht darzustellen. Ohne zu sehr in die molekularen Grundlagen einzusteigen, kann dies so ausgedrückt werden: Grundsätzlich hemmen MDSC antitumorale Effektorzellen des Immunsystems. Es werden im Wesentlichen Mechanismen der Signaltransduktion und aktivierung in diesen Immunzellen oder Mechanismen des Metabolismus herunterreguliert. Die Zellen müssen in einer bestimmten Dichte zueinanderkommen, und dann werden hemmende Faktoren ausgeschleust; entweder über Zell-Zell-Kontakt oder auch über kurze Distanzen, die dann diese zellbiologischen Funktionen von Effektorzellen herunterregulieren. Das ist in etwa das Hauptprinzip.

Man kann sagen, dass in der Vergangenheit etwa 5 bis 7 zentrale Mechanismen identifiziert wurden, die entweder den Stoffwechsel, die Aktivierung oder bestimmte Signalwege in diesen Effektorimmunzellen hemmen. Es gibt demnach nicht einen Hauptmechanismus, sondern mehrere Mechanismen. Außerdem spielen hier auch der Zusammenhang mit den zugrundliegenden Krankheiten und die Unterschiede von Patient zu Patient eine Rolle.

Sind bestimmte Patienten verstärkt von der Wirkung myeloider Zellen betroffen wie z.B. ältere/multimorbide Menschen, Krebspatienten oder Patienten mit Virusinfektionen wie COVID-19? Spielt das Immunsystem eine Rolle, ob diese Zellen krankmachen?

Dies kann noch nicht mit Sicherheit beantwortet werden, denn es ist schwierig, individuelle Faktoren zu benennen oder zu erheben. Das liegt zum Teil an der Schwierigkeit der Methodik, da die technischen Mittel, diese Zellen zu untersuchen, erst in den letzten Jahren besser etabliert wurden. Es war auch ein zentrales Element unserer Arbeit, multizentrische Studien zu diesen Zellen überhaupt zu ermöglichen. Wenn wir beispielsweise Krebspatienten untersuchen und ein anderes Labor dagegen Virusinfektionen oder Tuberkulose-Patienten, war ein Vergleich hierzu in der Vergangenheit schwierig. Zudem ist es schwierig, zwischen verschiedenen Krankheiten vergleichend Befunde zu erheben. Wir können diese Zellen inzwischen relativ gut in einzelnen Patienten analysieren und quantifizieren. Auch können wir sagen, dass es sich um ein generelles Prinzip handelt, welches bei sehr vielen Erkrankungen zum Tragen kommt. Es handelt sich sozusagen um einen krankheitsübergreifenden Pathomechanismus.

Erkrankungen von Patienten untereinander zu vergleichen ist etwas, was wir künftig tun müssen, und wofür wir im Rahmen unserer bisherigen Forschungsarbeit die Voraussetzungen geschaffen haben. Eine Aussage können wir allerdings aus unserer Studie hierzu bereits treffen, und zwar hinsichtlich der Häufigkeit dieser Zellen. So haben Krebspatienten eine höhere Frequenz, d.h. mehr dieser krankmachenden Zellen im Blut als Patienten mit (Virus)-Infektionen.

Hier muss angeführt werden, dass wir nur 5 bis 6 Patienten mit soliden Tumoren wie Hautkrebs oder Kopf-Hals-Karzinomen untersucht haben und natürlich auch nicht alle Viruserkrankungen, im wesentlichen Hepatitis und HIV. Aber dennoch kamen wir in dieser Studie zu dem Ergebnis, dass Patienten mit Virusinfektionen und kardiovaskulären Erkrankungen diese Zellen zwar auch aufwiesen, aber dass die Patienten mit soliden Tumoren deutlich mehr dieser Zellen hatten. Das war ein ganz wichtiger Befund.

COVID-19 war zum Zeitpunkt der Studie noch unbekannt. Intern wurde nun aber zusammen mit den Virologen unseres Universitätsklinikums begonnen, auch COVID-19-Patienten hinsichtlich der Frequenz von MDSC zu untersuchen. Zum jetzigen Zeitpunkt ist es aber noch zu früh, abschließende Befunde zu erheben. Wir werten das noch aus. Aber die ersten Hinweise sagen uns auf jeden Fall, dass diese MDSC-Zellen auch in COVID-19-Patienten zu finden sind. Definitiv ist eine SARS-CoV-2-Infektion daher keine Ausnahme – auch hier finden wir, wie bei anderen Virusinfektionen, diese Zellen.

Können Sie uns etwas zu den Ergebnissen der multizentrischen Studie im Journal for ImmunoTherapy of Cancer berichten? Wurden bereits neue Diagnoseverfahren und Therapieansätze ersichtlich oder ist in Kürze damit zu rechnen?

Die Studie hat 2 bis 3 zentrale Elemente: Wir haben die Mess- und die Analysemethodik standardisiert und etabliert, sodass wir in der Lage sind, in verschiedenen Laboren zu vergleichbaren Ergebnissen zu kommen. Das ist etwas, was gar nicht so trivial ist. Man nimmt das zwar immer als gegeben hin, aber es sind zuvor umfangreiche Validierungen notwendig, bis derartige Testmethoden stehen. Und noch schwieriger ist das bei Methoden der zellulären Analytik, wie wir sie machen. Hier werden lebende Zellen isoliert und analysiert. In der Vergangenheit hat sich dabei gezeigt, dass das kaum in Multicenter-Studien vergleichbar war, weil es hier zu ganz unterschiedlichen Ergebnissen gekommen ist. Das war zum großen Teil technisch und methodisch bedingt.

Wir haben diese Methodik also etabliert und dann angewendet und sind zu dem zweiten Hauptbefund gekommen, der vorhin bereits angesprochen wurde: Innerhalb dieser MDSC-Zellen gibt es verschiedene Subtypen. Einige Subtypen ähneln funktionell Monozyten oder Makrophagen, andere sind den Granulozyten ähnlicher. Wir haben herausgefunden, dass die granulozytären myeloiden Suppressorzellen besonders häufig bei Krebspatienten mit soliden Tumoren und in allen Krebsformen, die wir untersucht haben, vorkommen. Dort sind sie häufiger als bei Virusinfektionen. Dies geht dann bereits in Richtung der immunologischen Detaildiagnostik und Detailimmunmonitoring im Rahmen von künftigen Folgestudien, um dort MDSC unter anderem als Biomarker bei Virus- und Krebskrankheiten zu untersuchen.

Gibt es einen Ausblick auf die künftigen Forschungen zu diesem Thema?

Es gibt, wie gerade erwähnt, die Anwendungsmöglichkeit der MDSC als Biomarker und Diagnostiktool. Man kann diese Zellen als einen immunpathologischen Marker verwenden, der zeigt, wie stark das Immunsystem betroffen und wie hoch die Frequenz der suppressorischen Zellen im Blut ist – dafür haben wir die technischen Voraussetzungen geschaffen.

Ein weiteres zentrales Forschungsfeld – auf Basis der immunologischen Mechanismen dieser Zellen – sind die aktuellen Immuntherapien bei Krebs. Es hat sich bereits gezeigt, dass nur ein Drittel bis ein Viertel der Patienten auf die klassische Immuncheckpoint-Therapie anspricht. Eine Hauptfrage ist daher, wie man dies mit weiteren biologischen Therapien und Immuntherapien kombinieren kann. Sehr viele Gruppen beschäftigen sich damit, ob man auf der einen Seite Immuncheckpoint-Inhibitoren verwenden und zusätzlich noch Biologika oder zielgerichtete Therapien einsetzen kann. Unsere Arbeiten eröffnen nun die interessante Perspektive, die therapeutische Modulation von MDSC in derartige Kombinations-Immuntherapien zu integrieren.

Wäre es sinnvoll, bei Krebspatienten grundsätzlich MDSC zu untersuchen? Haben MDSC eine Aussagekraft bezüglich der Prognose?

In der Routinediagnostik wird das nicht erfasst, aber bei Studienpatienten wäre es auf jeden Fall sinnvoll. Bei Krebspatienten ist das ein Immunparameter, der zunehmend erhoben wird, auch in unserem Zentrum untersuchen wir dies. Dies erfolgt im Sinne der Analyse der Immunpathologie und um mögliche Ansatzpunkte zu finden, bei welchen Patienten es sinnvoll ist, diese Zellen therapeutisch zu erfassen.

Hinsichtlich Aussagen zur Prognose gibt es Daten aus unserer Klinik bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, aber auch weltweite Daten, die alle in eine Richtung deuten: Nämlich, dass eine hohe Frequenz dieser Zellen mit einer schlechten Prognose und einem schlechteren Ansprechen auf die Behandlungsmaßnahmen assoziiert ist. Es gibt eine recht solide Datenbasis, dass eine hohe MDSC-Frequenz ein negativer Prognosefaktor ist.

Vielen Dank für das Gespräch!


Das Interview führte Dr. Astrid Heinl

Anzeige:
Avastin MammaCA BC
Avastin MammaCA BC
 

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"MDSC: Aktuelle Daten zu myeloiden regulatorischen Immunzellen"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab