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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Mai 2020
Seite 1/5
Klinik und Diagnostik von gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien

B. Neu1, S. Noe2, K. Holzapfel3.
1II. Medizinische Klinik, Akademisches Lehrkrankenhaus Landshut Achdorf, Technische Universität München, 2MVZ Karlsplatz, München, 3Institut für Radiologie, Akademisches Lehrkrankenhaus Landshut Achdorf, Technische Universität München.

Die Diagnose von neuroendokrinen Neoplasien (NEN) ist eine Herausforderung, da diese Tumorentität sehr selten ist; sie machen ca. 0,5% aller Karzinome aus. Dementsprechend haben nicht nur viele Hausärzte und Internisten, sondern auch Onkologen keine ausreichende Erfahrung mit der Diagnosestellung bzw. der sehr differenzierten Therapie. Erschwerend kommt hinzu, dass die Klinik gastroenteropankreatischer neuroendokriner Neoplasien (GEP-NEN) vollkommen unterschiedlich sein kann – in Abhängigkeit ihrer Primärlokalisation (z.B. Dünndarm vs. Pankreas), ihrer Funktionalität (mit oder ohne Hormonausschüttung), ihrer Proliferation und einer bei Erstdiagnose evtl. schon vorhandenen Metastasierung. Darüber hinaus können sie sowohl sporadisch als auch im Rahmen familiärer Syndrome wie MEN1 (multiple endokrine Neoplasie Typ 1), von-Hippel-Lindau-Syndrom oder Neurofibromatose Typ 1 auftreten. Dies muss immer mitbedacht werden, da die rechtzeitige Diagnose einer zusätzlichen endokrinen Neoplasie für den Patienten therapieentscheidend sein kann. Die Tumorbiologie von NEN im Rahmen familiärer Syndrome unterscheidet sich von sporadischen NEN und muss bei der Therapie berücksichtigt werden. Darüber hinaus müssen familiäre Syndrome früh erkannt werden, um betroffene Familienangehörige rechtzeitig zu identifizieren. Die Diversität der GEP-NEN macht sowohl die Erstdiagnose als auch eine standardisierte Therapie schwierig. Auf der anderen Seite werden Ärzte mit GEP-NEN häufiger konfrontiert: ihre Inzidenz nimmt zu (2-5/100.000 Einwohner/Jahr). Unklar dabei ist, ob es sich um eine reelle Zunahme handelt oder ob die Dynamik durch eine verbesserte, endoskopische und radiologische Diagnostik bedingt ist.
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Um die Diagnose, Therapie und Erforschung von neuroendokrinen Tumoren (NET) zu verbessern, wurde 2004 die European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) gegründet. Neben dem Ziel, Grundlagen- und klinische Forschung interdisziplinär und international zu fördern, werden Leitlinien erstellt und centers of excellence akkreditiert. Innerhalb von Deutschland gibt es 9 solcher Zentren. Zur Information von Patienten und Stärkung ihrer Interessen gibt es seit 2005 die Selbsthilfeorganisation Netzwerk Neuroendokrine Tumore e.V. Das Deutsche Register Neuroendokrine Tumore (NET-Register), geführt von der Arbeitsgemeinschaft Neuroendokrine Tumore der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE), untersucht wissenschaftlich die Langzeitmorbidität und Mortalität von Patienten mit NEN und hat zum Ziel, die Qualität in Diagnostik und Therapie zu fördern. Die vor 2 Jahren publizierte S2k-Leitlinie Neuroendokrine Tumoren, AWMF-Geg. 021-27 (1) und die ENETS 2016 Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors: An update (2) sind als weiterführende Literatur zu empfehlen.
 

Nicht funktionelle GEP-NEN

 
Die meisten GEP-NEN sind nicht funktionell, d.h. sie sezernieren keine oder nicht genügend Peptide, die zu klinischen Symptomen führen könnten. Dies hat zur Folge, dass die meisten GEP-NEN sich klinisch erst spät durch Masseneffekte des Tumors oder Metastasen – hier meist in der Leber – bemerkbar machen. Die häufigsten hierbei sind die NEN des Rektums, des Dünndarms und der Appendix.
 
Patienten mit nicht funktionellen Dünndarm-NEN haben oft eine Odyssee an Arztbesuchen hinter sich. Eine verspätete Diagnose – im Durchschnitt nach 5-7 Jahren – ist die Regel. Bauchschmerzen und Krämpfe, wiederkehrend über viele Jahre, führen oft zur Verlegenheitsdiagnose Reizdarmsyndrom. Die Tumoren und Lymphknoten, die zu Beeinträchtigungen der mesenterialen Durchblutung, der Motilität des Darms oder zur Obstruktion führen, sind im Anfangsstadium klein und werden i.d.R. in der Oberbauchsonographie übersehen. Dünndarm-NEN sind charakterisiert durch eine niedrige Proliferationsrate (G1 oder G2) und machen sich erst in einem fortgeschrittenen Stadium bemerkbar (bei Erstdiagnose: regionärer Befall 36%, Fernmetastasen 48%) (Tab. 1) (3). So werden sie häufig bei der Suche nach einem unbekannten Primarius bei Lebermetastasierung, seltener im Rahmen einer Tumorvorsorge (Vorsorge-Ileokoloskopie) oder akzidentell bei einer aus einem anderen Grunde durchgeführten Computertomographie (CT) diagnostiziert. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt zwischen 60-65 Jahren  (3). Die CT des Abdomens, am besten in Kombination mit der Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie, ist der Goldstandard zur Diagnose und zum Staging (Lymphknoten-, Leber-, Fernmetastasen). Die Ileokoloskopie, Kapselendoskopie oder Doppelballonenteroskopie sind nur dann notwendig, wenn der Primarius in den anderen bildgebenden Verfahren nicht nachgewiesen werden konnte. Chromogranin A (CgA) im Serum und 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin können auch bei nicht funktionellen NEN (ohne Flush oder Diarrhoe) erhöht sein und sollten bei Diagnosestellung bestimmt werden. Sie können später zur Beurteilung eines Therapieansprechens oder eines Rezidivs hilfreich sein. Gefürchtet ist im Spätstadium die desmoplastische Reaktion, die über eine viszerale Fibrose zur Dünndarmischämie, Hydronephrose und retroperitonealen Fibrose führen kann. Die Überlebensraten korrelieren sehr gut mit der histopathologischen WHO-Klassifikation und dem TNM-Stadium (4). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben beträgt zwischen 50 und 60%. Es erreicht 80-100% im lokal fortgeschrittenen Stadium, 70-80% bei regionalem Lymphknoten (LK)-Befall (Stadium I-IIIA) und zwischen 35 und 80% bei Leberbefall (Stadium IV). 
 
Tab. 1: Gastroenteropankreatische Neoplasien (mod. nach (3). 1 10 HPF („high power fields“) = 2 mm2. Auswertung von mindestens 40 Feldern im Bereich höchster mitotischer Aktivität. 2 MIBI1-Antikörper, % von 100 Zellen im Bereich höchster nukleärer Positivität
Tab. 1: Gastroenteropankreatische Neoplasien

 
 
NEN der Appendix sind gewöhnlich klein, auf die Appendix beschränkt und werden oft erst nach einer akuten Appendizitis vom Pathologen bemerkt. 80% der Appendix-NEN sind bei Diagnosestellung < 1 cm, 15% sind 1-2 cm groß, und nur 5% sind > 2 cm (5, 6). Die Langzeitprognose ist im lokalisierten Stadium sehr gut, bei Gefäßinfiltration werden bei 30% LK-Metastasen gefunden. Weitere Risikofaktoren für eine LK-Metastasierung sind männliches Geschlecht und eine Tumorgröße > 2 cm. Liegen Risikofaktoren vor, führt dies zu einem Anstieg des Rezidivrisikos von 0 auf 13% (7).  Daraus resultiert die Empfehlung, dass bei Appendix-NEN < 2 cm ohne histologische Risikofaktoren (R0-Resektion, keine LK-Metastasen, keine Angioinvasion, keine Infiltration der Mesoappendix, Ki-67 < 2%) eine alleinige Appendektomie ausreichend ist. Bei Tumoren > 2 cm mit Risikofaktoren (Ki-67 > 2%, R1-Resektion, Angioinvasion, Invasion der Mesoappendix > 3 mm) sollte eine Ileocoekalresektion/Hemikolektomie rechts unter Mitnahme des LK-Abflussgebietes der A./V. ileocolica erfolgen (1). Aufgrund der schlechteren Prognose von Becherzell-NEN der Appendix ist hier die Hemikolektomie die Standardtherapie und aufgrund der häufigen Metastasierung in die Ovarien ggf. mit Ovarektomie durchzuführen.
 
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