Freitag, 27. November 2020
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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Juli 2020 Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren weiterhin uneingeschränkt erfolgreich

Die ASCO-Jahrestagung 2020, die ausschließlich virtuell stattfand, brachte wieder eine Vielzahl neuer Erkenntnisse zur Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren bei unterschiedlichen Tumorentitäten – bis hin zu echten Therapiedurchbrüchen mit dem Potenzial, den Behandlungsstandard zu ändern. Allein zum Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda®) wurden rund 22 Abstracts zu 15 Tumorentitäten vorgestellt, die neben Updates und retrospektiven Analysen auch Ergebnisse in neuen Indikationen umfassten.

Erstlinientherapie des mRCC

Kombination Pembrolizumab/Axitinib ist Sunitinib auch im Langzeitverlauf überlegen
Wenn es um die Therapie des metastasierenden Nierenzellkarzinoms (mRCC) geht, hat sich ein Behandlungsansatz etabliert, der einen Checkpoint-Inhibitor (CI) mit einer antiangiogen wirksamen Substanz kombiniert (1). Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab ist bereits in Kombination mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Axitinib zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen RCC bei Erwachsenen zugelassen (2). Die zulassungsrelevante KEYNOTE-426-Studie hatte beim klarzelligen RCC unter der Kombination Pembrolizumab/Axitinib im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard, dem TKI Sunitinib, einen Überlebensvorteil für die Patienten ergeben (3). Nun stellte Dr. Elisabeth Plimack, Philadelphia, PA, USA, aktualisierte Daten der Studie mit einer längeren minimalen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten vor, die bestätigten, dass der Überlebensbenefit unter der Kombination gegenüber Sunitinib auch im Langzeitverlauf er)halten bleibt (4).

In der offenen Phase-III-Studie hatten 861 Patienten mit zuvor unbehandeltem klarzelligen RCC im Stadium IV nach 1:1-Randomisierung entweder Pembrolizumab (200 mg) i.v. alle 3 Wochen + Axitinib (5 mg) oral 2x tägl. oder den TKI Sunitinib (50 mg) oral 1x tägl. erhalten, jeweils in den ersten 4 Wochen jedes 6-Wochen-Zyklus. Die primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST 1.1-Kriterien, ermittelt in einem unabhängigen zentralen Review, sekundäre Endpunkte die Gesamtansprechrate (ORR) und die Sicherheit in der Intention-to-treat (ITT)-Population. Eine Interimsanalyse der Studie hatte nach einer minimalen Follow-up-Zeit von 7 Monaten ergeben, dass die Kombination Sunitinib hinsichtlich des OS (HR=0,53; p<0,001), des PFS (HR=0,69; p=0,0001) sowie der ORR (59,3% vs. 35,7%; p<0,001) überlegen war – bei handhabbarem Sicherheitsprofil (3).

In der aktuellen Analyse blieb die Überlegenheit der Kombination im Hinblick auf das OS erhalten (HR=0,68; p<0,001; 24-Monats-OS-Rate: 74% vs. 66%). Unter Pembrolizumab/Axitinib war das mediane OS noch nicht erreicht, unter Sunitinib betrug es 35,7 Monate (4). Die Überlegenheit der Kombination zeigte sich auch beim PFS (median 15,4 vs. 11,1 Monate; HR=0,71; p<0,0001; 24-Monats-PFS-Rate: 38% vs. 27%) sowie bei der ORR (60%, darunter 9% komplette (CR)) vs. 40% im Sunitinib-Arm mit 3,0% CR). Alle untersuchten Patienten-Subgruppen profitierten von der Kombinationsbehandlung.

Laut Plimack ergab eine exploratorische Post-hoc-6-Monats-Landmark-Analyse zudem, dass Patienten, die unter Pembrolizumab/Axitinib eine Tumorschrumpfung von mind. 80% erreichten, ein vergleichbar gutes OS hatten wie Patienten mit einer CR nach RECIST v1.1. Unter der Kombination traten in 67% der Fälle Nebenwirkungen ab Grad 3 (0,9% Grad 5) auf im Vergleich zu 62% unter Sunitinib (1,4% Grad 5). In beiden Armen gab es keine neuen Sicherheitssignale. Die aktuellen Daten untermauern nach Plimacks Ansicht die Bedeutung der Kombination Pembrolizumab/Axitinib als Therapiestandard für zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem RCC.

MSI-H CRC

Pembrolizumab verdoppelt PFS im Vergleich zur Chemotherapie
Während Patienten mit metastatischen kolorektalen Karzinomen (mCRC) allgemein kaum von CIs profitieren (5), ist dies bei der Subgruppe der Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität bzw. Mismatch-repair-Defizienz (MSI-H/dMMR) anders. Aufgrund eines defekten Reparatursystems gegenüber Mutationen entsteht eine erhöhte Immunogenität, die wiederum mit einem besseren Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibition einhergeht. Eines der Top-Highlights beim ASCO20 virtual war die Vorstellung der Daten der KEYNOTE-177-Studie zum Einsatz einer Erstlinien-Monotherapie mit Pembrolizumab bei MSI-H/dMMR mCRC. Sie ergab einen signifikanten und klinisch relevanten PFS-Vorteil zugunsten der Immuntherapie bei deutlich überlegenem Sicherheitsprofil (6).

307 behandlungsnaive Patienten mit MSI-H/dMMR CRC im Stadium IV erhielten entweder 200 mg Pembrolizumab i.v. q3w oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (mFOLFOX oder FOLFIRI +/- Bevacizumab oder Cetuximab, jeweils q2w). Koprimäre Studienendpunkte waren das PFS nach RECIST v1.1, ermittelt in einem zentralen Review, und das OS. Prof. Dr. Thierry André, Paris, Frankreich, stellte die Daten zum ersten primären Endpunkt PFS in der plenary session des virtuellen Kongresses als late-breaking Abstract vor.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,4 Monaten betrug das mediane PFS 16,5 Monate unter Pembrolizumab gegenüber 8,2 Monaten unter Chemotherapie (HR=0,60; 95%-KI: 0,45-0,80; p=0,0002), dies entspricht einer Verdoppelung der progressionsfreien Zeit und einer 40%igen Reduktion des Risikos für Progression oder Tod. Nach 24 Monaten lebten noch 48% der Patienten der Immuntherapie-Gruppe progressionsfrei im Vergleich zu 19% der Patienten im Chemotherapie-Arm. Unter Pembrolizumab zeigten die Patienten auch ein besseres Ansprechen im Vergleich zur Chemotherapie (ORR: 43,8% vs. 33,1%, davon 11,1% vs. 3,9% CR und 32,7% vs. 29,2% partielle Remissionen (PR)), das zudem länger anhielt. 83% der Patienten, die primär auf Pembrolizumab angesprochen hatten, waren auch nach 2 Jahren noch in Remission im Vergleich zu 35% der Chemotherapie-Responder (6).

Die überlegene Wirksamkeit von Pembrolizumab ging mit einem deutlich überlegenen Sicherheitsprofil im Vergleich zur Chemotherapie einher. Nebenwirkungen ab Schweregrad 3 traten unter Pembrolizumab bei 22% der Patienten auf, unter der Chemotherapie dagegen bei 66%. André sieht in der Monotherapie mit Pembrolizumab den zukünftigen Behandlungsstandard bei MSI-H mCRC und wertet die Studie als wichtigen Schritt auf dem Weg hin zu einer Biomarker-getriebenen Immuntherapie.


Fortgeschrittenes TNBC

Chemoimmuntherapie mit Pembrolizumab verlängert PFS bei PD-L1-positiven Tumoren
Das triple-negative Mammakarzinom (TNBC) stellt eine therapeutische Herausforderung dar, weil einerseits Targetstrukturen für zielgerichtete Therapien fehlen und der Tumor andererseits bei lokalem Wiederauftreten und/oder Metastasierung schnell resistent gegenüber Zytostatika wird. Standardtherapie in der metastasierenden Situation ist nach wie vor die Chemotherapie (7), doch aufgrund der erhöhten Mutationsfrequenz im Vergleich zu anderen Mammakarzinom-Subtypen gilt das TNBC als Kandidat für die Wirksamkeit einer Checkpoint-Blockade.

In jüngster Zeit ist die Evidenz für den Einsatz von CIs beim TNBC gewachsen, v.a. in Kombination mit einer Chemotherapie. Nun wurden vielversprechende Ergebnisse der KEYNOTE-355-Studie zur Erstlinientherapie mit Pembrolizumab beim fortgeschrittenen TNBC in Kombination mit verschiedenen Chemotherapiepartnern (nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Gemcitabin/Carboplatin) vorgestellt. Der CI verlängerte in Kombination mit Chemotherapie das mediane PFS bei Patientinnen mit PD-L1-hochexprimierenden Tumoren mit einem combined positive score (CPS) ≥ 10 signifikant und klinisch relevant, aber auch Frauen mit geringerem CPS profitierten (8).

Wie Dr. Javier Cortes, Barcelona, Spanien, berichtete, erhielten die Frauen Pembrolizumab/Chemotherapie oder Placebo/Chemotherapie in einer 2:1-Randomisierung über bis zu 35 Zyklen von Pembrolizumab bzw. Placebo oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Krankheitsprogress. Nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten verbesserte die Chemoimmuntherapie bei Patientinnen mit CPS ≥ 10 das mediane PFS von 5,6 Monaten unter alleiniger Chemotherapie auf 9,7 Monate (HR=0,65; 95%-KI: 0,49-0,86; p=0,0012). Auch bei Tumoren mit CPS ≥ 1 wurde eine Verbesserung des medianen PFS von 5,6 Monate auf 7,6 Monate beobachtet (HR=0,74; 95%-KI: 0,61-0,90; p=0,0014), die aber aufgrund der vordefinierten statistischen Kriterien der Studie die Signifikanzgrenze knapp verfehlte. Der PFS-Vorteil zugunsten der Pembrolizumab-basierten Therapie zeigte sich konsistent bei allen vordefinierten Patientinnen-Subgruppen mit einem CPS ≥ 1. Unter der Chemo-immuntherapie traten bei 68,1% der Frauen Nebenwirkungen ab Grad 3 auf (2 Todesfälle) gegenüber 66,9% unter Chemotherapie/Placebo (0 Todesfälle). Immunvermittelte Nebenwirkungen von Grad 3-4 und Infusionsreaktionen wurden bei 5,5% der Patientinnen im Chemoimmuntherapie-Arm dokumentiert (vs. 0% unter Chemotherapie/Placebo). Neue Sicherheitssignale ergaben sich nicht (8).

Für Cortes zeigten die Studiendaten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung der progressionsfreien Zeit bei Frauen mit metastasierenden TNBC und CPS ≥ 10 unter einer Erstlinientherapie mit Pembrolizumab/Chemotherapie, einhergehend mit einer Senkung des Progressions- und Sterberisikos um 35%. Zudem sei „ein Trend zur verbesserten Wirksamkeit bei PD-L1-Anreicherung“ zu erkennen, der sich auch bei CPS ≥ 1-Tumoren zeige. Dies lege nahe, dass die Addition von Pembrolizumab zur Erstlinien-Standard-Chemotherapie beim TNBC zukünftig eine bedeutende Rolle spielen könnte.

HNSCC

Firstline-Pembrolizumab mono und kombiniert mit Platin-basierter Chemotherapie verlängert PFS2
Pembrolizumab ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (r/m HNSCC) bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren mit einem CPS ≥ 1 zugelassen (1). Zulassungsrelevant waren die Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-048, die für die Mono- und die Kombinationstherapie einen Überlebensvorteil gegenüber dem Standard-Chemotherapieregime EXTREME (Platin, 5-FU und Cetuximab) bei Tumoren mit CPS ≥ 1 nachgewiesen hatten (9). Pembrolizumab mono war in der Population CPS ≥ 20 (HR=0,61; p=0,0007) und CPS ≥ 1 (HR=0,78; p=0,0086) EXTREME hinsichtlich des OS überlegen, während für die Gesamtpopulation Nichtunterlegenheit dokumentiert wurde – bei überlegenem Sicherheitsprofil. Unter Pembrolizumab/Chemotherapie zeigte sich der Überlebensvorteil gegenüber der Chemotherapie bei den Populationen CPS ≥ 20, CPS ≥ 1 und der Gesamtpopulation (HR=0,60 bzw. 0,65 bzw. 0,77) bei vergleichbarem Sicherheitsprofil (9). Nun weist eine aktuelle Analyse der Studie darauf hin, dass unter dem Einfluss von Pembrolizumab in der Erstlinie auch die Zeit bis zur Progression nach der folgenden Therapielinie (PFS2) verlängert wird (10).

Prof. Dr. Kevin Joseph Harrington, London, UK, und Kollegen evaluierten den Einfluss einer Pembrolizumab-basierten First-line-Therapie auf den explorativ ermittelten Endpunkt PFS2 – definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression unter einer nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod. Etwa die Hälfte der 882 Patienten (n=422) erhielt eine nachfolgende Therapielinie – 49,2% in der Pembrolizumab-Gruppe (P), 40,9% in der Pembrolizumab/Chemotherapie-Gruppe (P+C) und 53,0% in der EXTREME-Gruppe (E). Das mediane PFS2 war bei Patienten mit CPS ≥ 1, die in der Erstlinie P oder P+C erhalten hatten, konsistent länger als bei Patienten, die E in der Erstlinie erhalten hatten: nach P-Vorbehandlung bei CPS ≥ 20 11,7 vs. 9,4 Monate (HR=0,64), bei CPS ≥ 1 9,4 vs. 8,8 Monate (HR=0,80), nach P+C-Vorbehandlung bei CPS ≥ 20 11,3 vs. 9,7 Monate (HR=0,63), bei CPS ≥ 1 10,3 vs. 8,9 Monate (HR=0,66) und in der Gesamtpopulation 10,3 vs. 9,0 Monate (HR=0,74). Das Einbeziehen von Pembrolizumab in die Erstlinienbehandlung – entweder als Monotherapie oder als Kombinationspartner einer Chemotherapie – verlängert somit bei Patienten mit PD-L1-exprimierenden r/m HNSCC die progressionsfreie Zeit nach der folgenden Therapielinie. Diese Daten untermauern nach Ansicht von Harrington die Bedeutung von Pembrolizumab oder Pembrolizumab + Chemotherapie als Erstlinientherapie beim r/m HNSCC.

NSCLC

Positive Studiendaten zum NSCLC im Stadium III und IV
Pembrolizumab ist kombiniert mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden, nicht plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen zugelassen (1). In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-189 hatten Patienten mit nicht vorbehandeltem, metastasierendem, nicht plattenepithelialem NSCLC nach 2:1-Randomisierung entweder Pembrolizumab + eine Chemotherapie aus Pemetrexed und Carbo- oder Cisplatin über 4 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab/Pemetrexed (n=410) oder Placebo + Chemotherapie über 4 Zyklen gefolgt von einer Erhaltung mit Placebo/Pemetrexed (n=206) erhalten. Primäre Endpunkte waren das OS und das PFS.

Dr. Delvys Rodriguez-Abreu, Las Palmas de Gran Canaria, Spanien, stellte die finale Analyse der Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten vor (11). Sie bestätigte, dass das mediane OS (22,0 vs. 10,6; HR=0,56), das mediane PFS (9,0 vs. 4,9 Monate; HR=0,49) und das explorativ erhobene mediane PFS2 17,0 vs. 9,0 Monate (HR=0,50) unter der Pembrolizumab-basierten Therapie jeweils nahezu verdoppelt wurden – was die Relevanz der Pembrolizumab-basierten Kombinationstherapie als Erstlinienbehandlung untermauert.

Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium III erhalten i.d.R. eine Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie (12). Die Phase-II-Studie KEYNOTE-799 untersucht bei therapienaiven NSCLC-Patienten im Stadium IIIA-C die simultane Radiochemotherapie in Kombination mit Pembrolizumab. Die beim ASCO20 virtual vorgestellten ersten Ergebnisse der Studie erbrachten eine vielversprechende Antitumor-Wirksamkeit, während unter der intensiven Therapie keine unerwarteten Daten zur Sicherheit beobachtet wurden (13).

Insgesamt sollen 216 Patienten eingeschlossen werden, unterteilt in 2 Kohorten. Zum Zeitpunkt der Analyse waren in Kohorte A 112 Patienten mit NSCLC plattenepithelialer (65,2%) und nicht plattenepithelialer Histologie (34,8%) und in Kohorte B 73 Patienten mit ausschließlich nicht plattenepithelialer Histologie eingeschlossen. Ab Zyklus 1 erhielten die Patienten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen für bis zu 17 Zyklen, zusammen mit einer Thorax-Bestrahlung (2 Gy tägl. über 30 Tage, insgesamt 60 Gy) in den Zyklen 2-3 und einer Platin-Doublette nach Wahl des Prüfarztes – in Kohorte A Carboplatin + Paclitaxel und in Kohorte B Cisplatin + Pemetrexed, jeweils in den Zyklen 1-3. Die primären Endpunkte waren die ORR sowie die Rate an Pneumonitiden ab Grad 3. Die Patienten in Kohorte A waren im Median 8,3 Monate nachbeobachtet worden, in Kohorte B 5,8 Monate. Die Sicherheit wurde bei allen eingeschlossenen Patienten bewertet, die Wirksamkeit bei Patienten mit mind. 15 Wochen Nachbeobachtung.

Wie Dr. Salma J. Jabbour, New Brunsbick, NJ, USA, berichtete, betrug die ORR in Kohorte A 67,0% (2,7% CR und 64,3% PR), in Kohorte B 56,6% (3,8% CR und 52,8% PR). Die mediane Dauer des Ansprechens war in beiden Kohorten noch nicht erreicht. Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 traten in Kohorte A bei 64,3% und in Kohorte B bei 41,1% der Patienten auf. Die Rate an Pneumonitiden ≥ Grad 3 lag in Kohorte A bei 8% der Patienten, in Kohorte B bei 5,5% (4 Todesfälle in Kohorte A) (13). Jabbour folgerte, dass die Addition von Pembrolizumab zur Standard-Radiochemotherapie beim Stadium-III-NSCLC eine vielversprechende Antitumor-Wirksamkeit zeigt. Die beobachteten Nebenwirkungen seien konsistent mit den Toxizitätsprofilen der Kombinationspartner; auch die Rate an Pneumonitiden ab Grad 3 habe sich im erwarteten Bereich bewegt.

Melanom

Pembrolizumab-Überlegenheit in metastasierender Situation und Adjuvanz im Langzeitverlauf bestätigt
Die Phase-III-Studie KEYNOTE-006 hat die Überlegenheit einer Monotherapie mit Pembrolizumab gegenüber Ipilimumab hinsichtlich einer Verlängerung des OS bei Ipilimumab-naiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gezeigt, zuletzt nach einem Follow-up von 5 Jahren (14). Prof. Dr. Georgina Long, Sydney, Australien, stellte nun Daten zum Langzeitüberleben nach weiteren 8 Monaten Follow-up vor, die die Verbesserung des Langzeitüberlebens bestätigten (15). Das mediane OS betrug 32,7 Monate unter Pembrolizumab und 15,9 Monate unter Ipilimumab (HR=0,74). Der Vorteil zugunsten von Pembrolizumab war unabhängig davon, ob die Medikation in der ersten (HR=0,72) oder zweiten Therapielinie (HR=0,78) erfolgte. Besonders gut waren die Therapieergebnisse der Patienten, die Pembrolizumab über 2 Jahre erhalten hatten. Von 103 Patienten hatten 30 eine CR, 63 eine PR und 10 eine Krankheitsstabilisierung (SD) erreicht. Bemerkenswert war, dass alle Patienten, die unter der 2-jährigen Therapie eine CR erreicht hatten, 3 Jahre nach Therapieende noch am Leben waren. Auch Patienten, die nach 2-jähriger abgeschlossener Therapie mit erreichter CR/PR/SD einen Progress entwickelt hatten, profitierten von einer erneuten Behandlung mit Pembrolizumab mit einer erneuten Krankheitskontrolle. Damit, so Longs Fazit, stabilisiere sich beim fortgeschrittenen Melanom die 5-Jahres-OS-Rate unter einer Erstlinientherapie mit Pembrolizumab bei 43% mit 17% CR.

Auch die Vorteile eines adjuvanten Einsatzes des PD-1-Inhibitors bei Patienten mit komplett reseziertem Melanom im Stadium III und hohem Rezidivrisiko konnten im Langzeitverlauf bestätigt werden. Wie Prof. Dr. Alexander Eggermont, Utrecht, Niederlande, beim ASCO20 virtual berichtete, verlängerte Pembrolizumab in der EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054-Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren das rezidivfreie Überleben (RFS) gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation und in allen Subgruppen unabhängig von der PD-L1-Expression, wobei der aus früheren Analysen bekannte absolute Unterschied von rund 20% zwischen den Therapiearmen auch im Langzeitverlauf erhalten blieb (3-Jahres-RFS: 64% vs. 44%; HR=0,56) (16). Unter dem CI war auch die kumulative Inzidenz von Fernmetastasen als erste Manifestation eines Rezidivs deutlich reduziert. Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren profitierten mit einem absoluten Unterschied von 25% zwischen den Behandlungsarmen stärker von der Immuntherapie als Patienten mit BRAF-Wildtyp-Tumoren (15%).

Pembrolizumab blieb auch im Langzeitverlauf eine verträgliche Medikation. Nebenwirkungen ab Grad 3 traten in 7,7% der Fälle auf (Placebo 0,6%). Die unter Pembrolizumab beobachteten Nebenwirkungen aller Grade (37,7%) wurden zudem von leichteren endokrinen, meist Schilddrüsen-bedingten Nebenwirkungen dominiert, die klinisch ohne große Relevanz waren. Eggermont erinnerte daran, dass das Auftreten immunassoziierter Nebenwirkungen unter Pembrolizumab mit einem besseren PFS assoziiert sei (HR=0,61) (17) und deshalb nicht grundsätzlich negativ zu betrachten sei.
 

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: ASCO20 virtual scientific program

Literatur:

(1) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/nierenzellkarzinom-hypernephrom/@@guideline/html/index.html; letzter Zugriff 19.06.2020
(2) Fachinformation KEYTRUDA®, aktueller Stand.
(3) Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116-27.
(4) Plimack E et al. ASCO20 virtual, Abstract 5001 und oral presentation.
(5) Le TD et al. N Engl J Med 2015;372(26):2509-20.
(6) André T et al. ASCO20 virtual, Abstract LBA4 und oral presentation in der plenary session.
(7) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/mammakarzinom-der-frau/@@guideline/html/index.html; letzter Zugriff 19.06.2020
(8) Cortes J et al. ASCO20 virtual, Abstract 1000 und oral presentation.
(9) Burtness B et al. Lancet 2019;394(10212): 1915-28.
(10) Harrington KJ et al. ASCO20 virtual, Abstract 6505 und Poster.
(11) Rodriguez-Abreu D et al. ASCO20 virtual, Abstract 9582 und Poster.
(12) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html; letzter Zugriff 19.06.2020
(13) Jabbour SK et al. ASCO20 virtual, Abstract 9008 und Poster.
(14) Robert C et al. Lancet Oncol 2019;20:1239-51.
(15) Long GV et al. ASCO20 virtual, Abstract 10013 und Poster.
(16) Eggermont AM et al. ASCO20 virtual, Abstract 10000 und oral presentation.
(17) Eggermont AM et al. JAMA Oncol 2020; 6:519-27.


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