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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
23. Februar 2021

Highlights des virtuellen Gastrointestinal Cancers Symposium

Konnte im letzten Jahr der ASCO-GI noch als einer der wenigen Kongresse des Jahres als Präsenzveranstaltung in San Francisco stattfinden, war es für das Jahr 2021 eine der ersten Veranstaltungen, die als virtuelles Treffen geplant wurden. Am heimatlichen Bildschirm galt es, interessante und klinisch relevante Studien über die Breite der gastrointestinalen Entitäten zu verfolgen.
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Magenkarzinom: Proof-of-Concept für FGFR2b-gerichtete Therapie

Der FGFR2b-Rezeptor wird auf verschiedenen Tumorentitäten exprimiert, u.a. beim Magenkarzinom. In der ­doppelblinden, Placebo-kontrollierten, randomisierten Phase-II-Studie FIGHT wurde die zusätzliche Gabe von Bemarituzumab, einem FGFR2b-gerichteten IgG1-Antikörper, zu mFOLFOX6 bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resektablem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersucht (1). Die als Phase III geplante Studie wurde nach Rekrutierung von 155 Patienten in eine Proof-of-Concept-Studie der Phase II umgewandelt.

Die in die FIGHT-Studie eingeschlossenen Patienten waren median 60 Jahre alt und in etwa 60% der Fälle asiatischen Ursprungs. Das progressionsfreie Überleben (PFS) innerhalb der Intention-to-treat(ITT)-Population (primärer Endpunkt) wurde durch die Bemarituzumab-Gabe von median 7,4 auf 9,5 Monate verlängert (HR=0,68; 95%-KI: 0,44-1,04; p=0,0727) (Abb. 1). Nach 9 Monaten waren 52,5% vs. 33,8% ohne Progress. Für das Gesamt­überleben (OS) wurde der Median im Bemarituzumab-Arm noch nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 12,9 Monate (HR=0,58; 95%-KI: 0,35-0,95; p=0,0268). Die 12-Monats-OS-Rate betrug 65,3% vs. 56,9%. Ein Ansprechen zeigten 47% vs. 33% der Patienten beider Studienarme, mit einer medianen Remissionsdauer von 12,2 vs. 7,1 Monaten. An Nebenwirkungen traten insbesondere Stomatitis und trockene Augen häufiger im Bemarituzumab-Arm auf. 26,3% der Patienten brachen die Bemarituzumab-Therapie aufgrund von Nebenwirkungen an der Cornea ab. Die Ergebnisse befürworten die Durchführung einer prospektiven randomisierten Phase-III-Studie, so das Fazit der Autoren.

 
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) unter Bemarituzumab (Bema) vs. Placebo (mod. nach (1)).
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) unter Bemarituzumab (Bema) vs. Placebo (mod. nach (1)).
 

CRC: Gute Risikoeinschätzung durch ctDNA-Messung

Patienten mit Kolorektalkarzinom (CRC), die sich einer Therapie mit kurativer Absicht unterziehen, erleiden in etwa ­20-30% der Fälle einen Rückfall. Um eine bessere Risikoeinschätzung zu erhalten, wurden zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als Marker für eine minimale residuale Resterkrankung (MRD) untersucht und bemerkenswerte Ergebnisse beim ASCO-GI präsentiert (2): Die erste auf ctDNA untersuchte Blutprobe wurde innerhalb von 2 Monaten nach der Tumorresektion genommen, zu einem Zeitpunkt, an dem ggf. eine adjuvante Therapie begonnen wird. Von 198 Patienten mit ctDNA-negativem Befund bei dieser frühen Probennahme wurde bei 13% ein Rückfall beobachtet, von 20 Patienten mit ctDNA-positiver Erkrankung erlitten 80% der Patienten einen Krankheitsrückfall (HR=11; 95%-KI: 5,9-21; p<0,0001). 19 der 20 ctDNA-positiven Patienten erhielten eine adjuvante Chemotherapie, darunter auch die 4 Patienten, bei denen kein Krankheitsrückfall gesehen wurde.

Ein weiterer Zeitpunkt für die Bestimmung der ctDNA war das Ende der adjuvanten Therapie. Hier wurde bei 96 Patienten keine ctDNA und bei 12 Patienten eine Resterkrankung entdeckt. Einen Rückfall erlitten 12,5% der ctDNA-negativen sowie 83,3% der ctDNA-positiven Subgruppe. Durch weitere Probenauswertung im 3-Monats-Rhythmus wurden mehr Patienten mit bestehender Resterkrankung identifiziert und die Rückfallrate der weiterhin ctDNA-negativen Patienten (n=174) auf 3,4% reduziert. Von den 28 Patienten, bei denen im Studienverlauf nach der adjuvanten Chemotherapie ein positiver Befund festgestellt wurde, kam es in 89,3% der Fälle zu einem Rezidiv. Im Vergleich zum Tumor­marker CEA (carcinoembryonales Antigen) erwies sich die ctDNA als prognostisch genauer, zumindest in Bezug auf das untersuchte rezidivfreie Überleben (RFS).

Zusammenfassend hat sich die zirkulierende Tumor-DNA somit als sehr vielversprechender Marker für die Risikoeinschätzung von CRC-Patienten nach chirurgischem Eingriff gezeigt. Für den Einsatz in der Klinik sind weitere Studien notwendig, so die Autoren. Vorstellbar sei die Anwendung bei Patienten im Stadium I/II, von denen etwa 10-15% unterbehandelt werden, da sie keine adjuvante Chemotherapie erhalten. Oder bei Patienten im Stadium III, von denen etwa 60% überbehandelt werden, da sie auch ohne adjuvante Chemotherapie krankheitsfrei bleiben würden. Für alle Patienten könnte die ctDNA-Messung eine Alternative zur radiologischen Beobachtung darstellen. Bei ctDNA-positivem Ergebnis würde dann eine intensivere radiologische Betreuung und ggf. eine Therapieintensivierung folgen, bei negativem Ergebnis aber keine weitere radiologische Be­obachtung notwendig sein.

Rektumkarzinom: Deeskalierte adjuvante Therapie für ältere Patienten

Die präoperative Radiochemotherapie (RCT), gefolgt von einer verzögerten Operation ist der Therapiestandard des fortgeschrittenen Rektumkarzinoms. Mehr als 40% der Patienten, die sich mit einem Rektumkarzinom vorstellen, sind bereits älter als 75 Jahre. Bei älteren Patienten führt die RCT häufiger zu schweren Toxizitäten und einer nicht durchgeführten Operation als bei jüngeren Patienten. Bezüglich der Radiotherapie wurde bei Patienten mit einem ungünstigen geriatrischen Assessment allerdings auch eine schlechtere Prognose gesehen. Um einen Kompromiss zwischen dem Therapieziel Kuration und einer schonenden Therapie der Patienten zu erreichen, wurde in der Studie NACRE (PRODIGE 42, GERICO 12) prospektiv und randomisiert die RCT mit 50 Gy in 25 Fraktionen + Capecitabin (800 mg/m2 2x tägl.) vs. einer Radiotherapie mit 25 Gy in 5 Fraktionen, jeweils gefolgt von der Operation nach 7 +/- 1 Woche ver­glichen (3). Eingeschlossen wurden 103 Patienten mit einem medianen Alter von 80 Jahren (Spanne: 75-91 Jahre) und die Ergebnisse nun mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten beim ASCO-GI präsentiert. Die Mehrheit der Patienten beider Studienarme hatte einen nodal-positiven Tumor im Stadium T3.

Bei 96,0% der Patienten unter RCT vs. 84,3% unter Kurzzeit-Radiotherapie wurden Nebenwirkungen be­obachtet, bei 24,0% vs. 11,8% der Patienten klinisch relevante Nebenwirkungen. Die R0-Resektionsrate war mit 89,8% vs. 86,0% numerisch geringer im deeskalierten Studienarm (p=0,049). Bezüglich des OS (HR=3,6; 95%-KI: 0,97-13,33; p=0,040) und dem krebsspezifischen Überleben (HR=4,9; 95%-KI: 1,03-22,93; p=0,027) wurden mit der deeskalierten Therapie dagegen bessere Ergebnisse erzielt. Für das erkrankungsfreie Überleben und das lokale RFS wurden keine Unterschiede zwischen beiden Therapie-Armen beobachtet. Insgesamt scheint also die Kurzzeitradiotherapie mit verzögerter Operation eine gute Alternative für ältere Rektumkarzinom-Patienten zu sein, folgerten die Autoren. Allerdings sollten die Ergebnisse aufgrund der begrenzten Teilnehmerzahl in einer weiteren prospektiven, kontrollierten Studie bestätigt werden.

Pankreaskarzinom: Finale OS-Daten bestätigen Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitor

Die randomisierte, doppelblinde, Pla­cebo-kontrollierte Phase-III-Studie POLO untersuchte die Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und Keimbahn-BRCA-Mutation (4). 154 Patienten, die ≥ 16 Wochen nach Platin-basierter Chemo­therapie keinen Krankheitsprogress aufwiesen, erhielten 3:2-randomisiert Olaparib (300 mg 2x tägl.) oder Placebo bis Krankheitsprogress. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, eine Verlängerung des PFS, mit median 7,4 vs. 3,8 Monaten (HR=0,53; 95%-KI: 0,35-0,82; p=0,004). Beim ASCO-GI wurden nun die Ergebnisse der finalen OS-Analyse vorgestellt (5).

Trotz einer 36 Monats-OS-Rate von 33,9% vs. 17,8% war der Unterschied der Kaplan-Maier-Kurven nicht signifikant verschieden (HR=0,83; 95%-KI: 0,56-1,22; p=0,3487). Das mediane OS betrug 19,0 vs. 19,2 Monate. Zur Zeit der Auswertung waren noch 14,1% der Patienten vs. 3,2% unter Behandlung mit der Studienmedikation. Ein OS ≥ 2 Jahre wurde bei 37% der Patienten im Olaparib- vs. 27% der Patienten im Placebo-Arm festgestellt. Von diesen lebten zur Zeit der Auswertung noch 73,5% im Olaparib-Arm vs. 41,2% im Placebo-Arm. Eine nachfolgende Chemotherapie erhielten 35,3% vs. 64,7% der Patienten.

 
Abb. 2: Progressionsfreies Überleben unter der Nachfolgetherapie (PFS2) mit/ohne vorangegangene Olaparib-Erhaltungstherapie (mod. nach (5)).
Abb. 2: Progressionsfreies Überleben unter der Nachfolgetherapie (PFS2) mit/ohne vorangegangene Olaparib-Erhaltungstherapie (mod. nach (5)).


Bezüglich der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie (TFST) und der Zeit bis zum Progress unter der nachfolgenden Therapie (PFS2) wurden klinisch relevante Vorteile für die Erhaltungstherapie mit Olaparib beobachtet. Nach 36 Monaten lebten 21,5% vs. 3,6% der Patienten ohne nachfolgende Therapie (HR=0,44; 95%-KI: 0,30-0,66; p<0,0001). Die mediane Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie betrug 9,0 vs. 5,4 Monate. Das Risiko für einen Progress unter der ersten nachfolgenden Therapie wurde um 34% gesenkt (HR=0,66; 95%-KI: 0,43-1,02; p=0,0613) (Abb. 2). Das mediane PFS2 betrug 16,9 vs. 9,3 Monate.

Dr. rer. nat. Ine Schmale

Quelle: ASCO-GI 2021

Literatur:

(1) Wainberg ZA et al. ASCO-GI 2021, Abstract 160.
(2) Henriksen T et al. ASCO-GI 2021, Abstract 11.
(3) Pernot FE et al. ASCO-GI 2021, Abstract 4.
(4) Golan T et al. N Engl J Med 2019;381:317-27.
(5) Golan T et al. ASCO-GI 2021, Abstract 378.


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