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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
15. Dezember 2020

Erste Target-Therapie bei kutanen T-Zell-Lymphomen mit Mogamulizumab möglich

Zu den kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL) zählen als häufigste Vertreter die Mycosis fungoides (MF) und das Sézary-Syndrom. Für diese beiden Subtypen steht in Deutschland seit Juni 2020 mit dem spezifischen Antikörper Mogamulizumab (Poteligeo®) erstmals eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung, deren Wirksamkeit und Überlegenheit im Vergleich zu Vorinostat bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem MF oder Sézary-Syndrom in der klinischen Studie MAVORIC nachgewiesen wurde. Je nach Grad der Blutbeteiligung werden in der MF/Sézary-Syndrom-spezifischen TNMB-Klassifikation die Klassen B0 (keine Tumorlast), B1 (geringe Tumorlast) und B2 (hohe Tumorlast) unterschieden. 
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CTCL sind eine diagnostische Herausforderung, da die Symptome sehr unspezifisch sind und häufig nicht erkannt werden. Das zeigt u.a. die PROCLIPI*-Studie (1), in die 348 Patienten mit bestätigter MF eingeschlossen waren. Die Zeit vom Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnosestellung betrug im Median 36 Monate. 20,7% der Patienten hatten bei der Erstdiagnose bereits eine B1-Blutbeteiligung, berichtete Prof. Dr. Jan Nicolay, Mannheim. Hier bestehe dringender Handlungsbedarf, da eine frühe Therapie ganz entscheidend für die Prognose sei. Das Problem liegt Nicolay zufolge am Fehlen eindeutiger diagnostischer Marker für die CTCL. Die Diagnose stützt sich allein auf das klinische Erscheinungsbild, die Histologie, die Immunhistologie sowie molekularbiologische Untersuchungen. Ein wichtiger Ansatz, um die Diagnosestellung zu verkürzen, ist laut Nicolay die Sensibilisierung der niedergelassenen Hautärzte für die Diagnose und eine gute Vernetzung mit Experten.

Für die Behandlung kutaner Lymphome gibt es etablierte topische und systemische Therapien, die stadiengerecht eingesetzt werden. Die erste zielgerichtete Therapie der CTCL ermöglicht der spezifisch gegen das Oberflächenmolekül CCR4 (Chemokinrezeptor 4) gerichtete Antikörper Mogamulizumab. Das molekulare Target CCR4 wird auf kutanen T-Zell-Lymphomen überexprimiert und ermöglicht den Lymphozyten, vom Blut in die Haut einzuwandern. Mogamulizumab bindet mit dem Antigen-bindenden Teil an CCR4 und mit dem Fc-Teil an Natürliche Killer (NK)-Zellen, welche die malignen T-Zellen abtöten. CCR4 wird gleichzeitig auf regulatorischen T-Zellen (Tregs) exprimiert. Diese Tregs können eine gegen die maligne T-Zelle gerichtete Immunantwort blockieren. Somit schlage der Antikörper gleich „zwei Fliegen mit einer Klappe“, so Nicolay. Die Zahl der malignen Zellen wird reduziert und die gegen den Tumor gerichtete Immun­antwort wird hochgefahren.

Die MAVORIC-Studie (2) ist die bisher größte multinationale, randomisierte Phase-III-Studie zur systemischen CTCL-Therapie und bestätigt die Effektivität von Mogamulizumab sowie die Überlegenheit gegenüber Vorinostat. Eingeschlossen wurden 372 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem CTCL, bei denen ein MF oder Sézary-Syndrom histologisch bestätigt wurde und die mindestens eine vorherige sys­temische Therapie erhalten hatten. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das durch Mogamulizumab im Vergleich zu Vorinostat um mehr als das Doppelte verlängert werden konnte (7,7 Monate vs. 3,1 Monate, HR=0,53; 95%-KI: 0,41-0,69; p<0,0001). „Die meisten Patienten hatten unter Mogamulizumab eine Remission erreicht“, sagte Nicolay. Insbesondere in den Kompartimenten Haut und Blut war das Ansprechen sig­nifikant höher als unter Vorinostat (42% vs. 16%; p=0,003; bzw. 68% vs. 19%; p<0,0001). Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen Pneumonie, Fieber, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion und Zellulitis.

Eine Post-hoc-Analyse hat ergeben, dass das PFS stabil über einen längeren Zeitraum mit Mogamulizumab besser ist als mit Vorinostat (3). Zusätzlich wurde in dieser Analyse auf Basis einer Blutklassifizierung die Wirksamkeit und Sicherheit von Mogamulizumab mit Vorinostat verglichen. Je nach Grad der Blutbeteiligung werden dabei in der MF/Sézary-Syndrom-spezifischen TNMB-Klassifikation die Klassen B0 (keine Tumorlast), B1 (geringe Tumorlast) und B2 (hohe Tumorlast) unterschieden. Es stellte sich heraus, dass insbesondere Patienten mit einer Blutbeteiligung (B1/B2) von Mogamulizumab profitieren. Bei ihnen war das PFS im Mogamulizumab-Arm noch deutlicher verlängert als im Gesamtkollektiv.

Prof. Dr. Chalid Assaf, Krefeld, erinnerte daran, dass CTCL mit Juckreiz, Schlaflosigkeit und sichtbaren Hautveränderungen verbunden sind, die zu sozialer Isolation führen können. In Frühstadien seien topische Therapien und Lichttherapien zwar gut wirksam, doch führe keine der bisher verfügbaren Therapien zur Heilung. Die Zeit bis zur nächsten notwendigen Therapie (time to next treatment) liege durchschnittlich bei 5,4 Monaten. In der Regel sei die therapiefreie Zeit jedoch noch kürzer, da die allogene Stammzelltransplantation dabei mit eingerechnet wurde. Ziel der CTCL-Therapie sei daher die Verlängerung des rezidivfreien Intervalls und eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Nach Einschätzung von Nicolay sei die zielgerichtete Therapie die Zukunft in der Behandlung kutaner Lymphome – auch in Kombination mit bereits etablierten Therapien.

* PROspective Cutaneous Lymphoma International Prognostic Index

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Pressekonferenz anlässlich des Launches von Poteligeo® in Deutschland, 06.11.2020; Veranstalter: Kyowa Kirin

Literatur:

(1) Scarisbrick JJ et al. Br J Dermatol 2019;181(2): 350-357.
(2) Kim YH et al. Lancet Oncol 2018;19(9):1192-1204.
(3) Scarisbrick J et al. Efficacy and Safety of Mogamulizumab by Patient Blood Classification. Abstract from 16th European Association of Dermato Oncology Congress. 2020;1-4.


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