Diagnose und Erstlinientherapie beim Hodgkin-Lymphom – welchen Stellenwert hat die Immuntherapie?

Pathogenese und histopathologische Diagnose

Die Ursachen für die Entstehung eines HL sind unbekannt, jedoch wurden mehrere Faktoren identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko einer Erkrankung einhergehen. Dazu gehören genetische Faktoren sowie eine Epstein-Barr-Virus- oder HIV-Infektion (2-4).

Histomorphologisch wird diese ­B-Zell-Neoplasie in 95% der Fälle dem klassischen HL (cHL) mit seinen Untergruppen (nodulär sklerosierend, Mischtyp, lymphozytenreich, lympho­zytenarm) zugeordnet. In 5% der Fälle wird ein nodulär Lymphozyten-rädominantes HL (NLPHL) diagnostiziert. Die Unterscheidung des cHL vom NLPHL ist bedeutsam für die Prognose und Therapie der ­Erkrankung.

Therapie des HL

Seit der erstmaligen Beschreibung durch Thomas Hodgkin hat sich die Behandlung dieser ehemals unheilbaren Erkrankung konsequent weiterentwickelt. Die Erstlinientherapie des HL erfolgt stadien- und altersadaptiert. Die Stadieneinteilung der German Hodgkin Study Group (GHSG) basiert auf dem Befallsmuster analog der Ann-Arbor-Klassifikation sowie den GHSG-definierten Risikofaktoren. Eine Übersicht ist in Tabelle 1 dargestellt.
 

Tab. 1: Aktuelle stadienadaptierte Behandlung des Hodgkin-Lymphoms nach Risikogruppen analog GHSG (Bildrechte bei GHSG). Stadienzusatz A=keine B-Symptome, Stadienzusatz B=B-Symptome vorhanden, NLPHL=Nodulär Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom, LK=Lymphknoten, BSG=Blut­senkungsgeschwindigkeit, hoch wenn > 50 mm/h ohne, > 30 mm/h mit B-Symptomen, MT=Mediastinaltumor, EN=extranodal, großer Mediastinaltumor=Tumor > 1/3 des Thoraxdurchmessers im pa-Röntgenbild, IS=involved site, RT=Radiotherapie

Frühe Stadien

Als frühes Stadium im Sinne der GHSG gilt der lokalisierte Befall im Stadium I-II ohne Risikofaktoren. In der Erstlinientherapie des HL wird lediglich im frühen Stadium zwischen NLPHL und cHL unterschieden. Im Stadium IA ohne Risikofaktoren besteht die Therapie des NLPHL aus einer ­alleinigen Bestrahlung mit 30 Gy involved site ­(IS)-Strahlentherapie (RT). Während für das cHL gezeigt werden konnte, dass die alleinige Strahlentherapie keine Vorteile, jedoch deutlich mehr Toxizität bewirkte, zeigt sich für das NLPHL im Stadium IA ohne Risikofaktoren ein exzellentes Langzeitüberleben bis 99,0% nach 8 Jahren bei alleiniger involved field (IF)-RT (95%-KI: 97,2-100,0) (5). Für das cHL besteht der aktuelle GHSG-Standard für Patienten zwischen 18 und 75 Jahren in den frühen Stadien aus 2 Zyklen ABVD (Doxo­rubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin) und einer konsolidierenden IS-RT mit 20 Gy (6). Die kürzlich veröffentlichte HD16-Studie bestätigte die Rolle der konsolidierenden RT; der Verzicht auf die RT ging auch bei PET-Negativität nach 2 Zyklen ABVD mit einer erhöhten Rezidivrate einher. Bei den Patienten mit einem positiven ­PET/CT nach 2 Zyklen konnte zudem nur ein 5-Jahres-PFS (progressionsfreies Überleben) von 81% erzielt werden. Hier gilt daher das positive PET/CT nach Therapie mit 2 Zyklen ABVD als negativer prognostischer Faktor (6).

In einer Studie der EORTC/LYSA/FIL-Studiengruppen für frühe und intermediäre Stadien wurde nach 2 Zyklen ABVD bei positivem PET/CT die Therapie mit 2 weiteren Zyklen eBEACOPP ­(Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclo­phosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison) sowie RT ergänzt. Die 5-Jahres-PFS-Raten für ABVD + RT waren 77,4% (95%-KI: 70,4-82,9) und 90,6% (95%-KI: 84,7-94,3) im eBEACOPP-Arm (HR=0,42; 95%-KI: 0,23-0,74)zugunsten von eBEACOPP + RT (7). Ein Vergleich der Therapieansätze mit der Fragestellung der Therapieeskalation für frühe Stadien steht noch aus. Ob und wann hier eine weitere Therapie angeschlossen werden muss, ist bisher nicht definiert und wird weiter diskutiert.

Intermediäre Stadien

Als Patienten im intermediären Stadium gelten solche, die einen Befall der Lymphknotenregionen gemäß Ann-Arbor in den Stadien I-II haben und zusätzliche Risikofaktoren besitzen. Diese Risikofaktoren sind weltweit nicht einheitlich definiert, unterscheiden sich teilweise erheblich und führen damit zu einer uneinheitlichen Stadieneinteilung (Tab. 2).
 

Tab. 2: Definition der Risikofaktoren in verschiedenen Forschungsgruppen für das Hodgkin-Lymphom (mod. nach [20]). Für die GHSG gilt, dass Patienten im CSIIB und großem Mediastinal­tumor oder Extranodalbefall dem fortgeschrittenen Stadium zugezählt werden. BSG=Blutsenkungs­geschwindigkeit, (A) ohne B-Symptome, (B) mit B-Symptomen, LK=Lymphknoten, LP=Lymphozyten-prädominant, NS=nodulär sklerosierend, GHSG=German Hodgkin Study Group, EORTC=European Organization for Research and Treatment of Cancer, NCIC=National Cancer Institute of Canada, ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group, NCCN=National Comprehensive Cancer Network

Die einzelnen Ansätze zur Risikostratifizierung sind in ihrer Prognose­fähigkeit durchaus vergleichbar (8). Eine Ausnahme bildet lediglich das Stadium IIB der GHSG mit den Risikofaktoren Extranodalbefall oder großem Mediastinaltumor. Diese Risikokonstellation wird analog des fortgeschrittenen Stadiums behandelt. Die Wahl der Chemotherapie und die Rolle der Strahlen­therapie werden international kontrovers diskutiert. Aufgrund der im Vergleich zu den frühen Stadien höheren Rezidivrate ist in den intermediären Stadien eine intensivere sys­temische Therapie, bestehend aus 4 Zyklen einer Polychemotherapie erforderlich.

Die Behandlung mit 4x ABVD + 30 Gy IS-RT galt international lange als Standard bei der Behandlung des intermediären Stadiums (9). Im Rahmen der HD14-Studie der GHSG wurde dieser Standard für Patienten von 18-60 Jahren gegen 2x eBEACOPP gefolgt von 2 Zyklen ABVD und konsekutiver Bestrahlung mit 30 Gy IS-RT getestet. Dort zeigte sich ein signifikanter Vorteil im FFTF (freedom from treatment failure) im „2+2“-Arm (94,8%; 95%-KI: 93,1-96,6) gegenüber der Behandlung mit 4x ABVD (87,7%; 95%-KI: 84,8-90,6) (10). Trotz einer erhöhten Akuttoxizität wurde daher die Kombination aus 2 Zyklen eBEACOPP und 2 Zyklen ABVD, d.h. „2+2“ als Standard der GHSG für Patienten unter 60 Jahren definiert. Die kürzlich ausgewertete HD17-Studie der GHSG konnte zeigen, dass bei den Patienten, die nach „2+2“ eine PET-Negativität erreichen, auf die konsolidierende 30 Gy involved node (IN)-RT verzichtet werden kann (Publikation in Vorbereitung). Für Patienten älter als 60 Jahre gilt weiterhin eine Therapie mit 4 Zyklen Polychemotherapie, bestehend aus 2 Zyklen ABVD und 2 Zyklen AVD, gefolgt von anschließender IS-RT mit 30 Gy als Therapie der Wahl.

Fortgeschrittene Stadien

Als fortgeschrittenes Stadium wird jede Erstdiagnose in den klinischen Stadien III und IV unabhängig von Risiko­faktoren und das Stadium IIB mit Risikofaktor „großer Mediastinaltumor“ oder „extranodaler Befall“ bezeichnet.

Basierend auf den Ergebnissen der HD18-Studie werden Patienten im fortgeschrittenen Stadium unter 60 Jahren mit 4 bzw. 6 Zyklen eBEACOPP – abhängig vom PET-basierten Ansprechen nach dem 2. Zyklus – gefolgt von einer PET-basierten Strahlentherapie behandelt (11). Hier konnte durch die PET-gesteuerte Therapie ein 5-Jahres-PFS von 90-92% in allen Therapie­armen erreicht werden. Insbesondere Patienten, die lediglich 4 Zyklen Polychemotherapie erhielten, profitierten von der reduzierten Akuttoxizität: das 5-Jahres-PFS lag in dieser Patientengruppe bei 92,2% (89,4-95,0) mit weniger akuten Infektionen (8% vs. 15%) und Organtoxizität (8% vs. 18%) als ­­8x eBEACOPP oder 6x eBEACOPP bei PET-2-negativen Patienten (11).

Für Patienten über 60 Jahre gilt, dass aufgrund der Toxizität die Therapie mit eBEACOPP nicht möglich ist. Daher ist eine Therapie aus 2 Zyklen ABVD und weiteren 4-6 Zyklen AVD, in Abhängigkeit von der Toxizität, mit anschließender Bestrahlung der PET-positiven Reste > 1,5 cm Therapie der Wahl. In einer Phase-II-Studie mit PVAG (Prednison, Vinblastin, Doxorubicin, Gemcitabin) bei 59 Patienten im intermediären und fortgeschrittenen Stadium betrug das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) 66% (95%-KI: 50-78) und das 3-Jahres-PFS 58% (95%-KI: 43-71). Damit zeigt das PVAG-Schema zumindest im historischen Vergleich eine ähnliche Wirksamkeit und Verträglichkeit wie ABVD. 6-8 Zyklen PVAG gefolgt von einer Bestrahlung größerer Lymphomreste > 1,5 cm können daher alternativ zu ABVD verwendet werden (12). In einer kleineren Studie mit 48 Patienten über 60 Jahren wurde die sequenzielle Therapie mit 2 Zyklen Brentuximab Vedotin (BV) und 6 Zyklen AVD, sowie einer Konsolidierung mit 4 weiteren Zyklen BV untersucht. Die 2-Jahres-PFS-Rate betrug 84% (95%-KI: 69-92), eine Vergleichsstudie zu etablierten Therapieoptionen steht noch aus (13).

In Kenntnis der höheren Toxizität von eBEACOPP gegenüber ABVD entwickelte die GHSG vor dem Hintergrund der Einführung neuer Substanzen neue Behandlungsprotokolle. In der aktuell durchgeführten HD21-Studie wird für das fortgeschrittene HL die Standardtherapie mit 4-6 Zyklen eBEACOPP und anschließender Bestrahlung PET-positiver Reste mit 4-6 Zyklen BrECADD ­(BV, Etoposid, Cyclophosphamid, Adriamycin, Dacarbazin und Dexamethason) mit konsekutiver PET-basierter Bestrahlung verglichen. Bei guter Verträglichkeit im jüngeren Patientenkollektiv wird dieses Schema auch bei Patienten im Alter von 61-75 Jahren in der Studie untersucht, Ergebnisse sind erst in einigen Jahren zu erwarten.