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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Juli 2020 CUP-Syndrom: Genomisches Profiling und personalisierte Therapien in der CUPISCO-Studie auf dem Prüfstand

Ist die Entscheidung für eine zielgerichtete Therapie auf Basis des molekulargenetischen Tumorprofils der Schlüssel für die Behandlung von Patienten mit CUP (cancer of unknown primary)-Syndrom? Diese Frage wird aktuell in der multizentrischen Phase-II-Studie CUPISCO untersucht (1). Ein Überblick zur Studie und der Rationale dahinter.
In der Behandlung von Patienten mit CUP wurde seit Jahrzehnten nahezu kein Fortschritt erzielt. Standard ist nach wie vor die Chemotherapie. Entsprechend schlecht sieht die Prognose der Patienten aus: Das mediane Gesamtüberleben (mOS) unter einer Platin-basierten Chemotherapie liegt bei lediglich rund 9 Monaten (2). Erste Versuche, die Behandlung zu individualisieren, sind gescheitert: So wurde in der Phase-III-Studie GEFCAPI O4 versucht, mittels Genexpressionstests die primäre Tumorlokalisation zu identifizieren. Das ernüchternde Ergebnis der Studie: Eine individuelle, entitätsbezogene Behandlung auf Basis des vermuteten Primärtumors führte gegenüber der Standardchemotherapie zu keinem signifikanten Vorteil – weder beim progressionsfreien Überleben (PFS, HR=0,95), noch beim OS (HR=0,92) (3).

Einen Vorteil – zumindest für einige Patienten – stellen möglicherweise Checkpoint-Inhibitoren in Aussicht. Darauf verweisen zumindest aktuelle Daten einer Phase-II-Studie, die kürzlich im Rahmen des ASCO20 virtual meetings vorgestellt wurden. So erreichten bereits vorbehandelte CUP-Patienten (n=45) mit Nivolumab ein mOS von 15,9 Monaten. Gleichwohl profitiert jedoch nur eine Minderheit von dieser Behandlungsstrategie: Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei etwa 20% (4).
Individuelles Tumorprofil als Grundlage für Therapieentscheidung
Ein ganz neuer Weg in der Behandlung von CUP-Patienten wird im Rahmen der CUPISCO-Studie untersucht: Die internationale Phase-II-Studie prüft die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer nach dem individuellen Tumorprofil ausgewählten zielgerichteten Therapie im Vergleich zu einer Platin-basierten Standardchemotherapie. Daten, die im vergangenen Jahr auf der ESMO-Jahrestagung vorgestellt wurden, bestätigen die Rationale der Studie: So konnte in einer retrospektiven Analyse gezeigt werden, dass etwa ein Drittel der CUP-Patienten für eine vorhandene zielgerichtete Behandlung in Frage kommen (5).
Design der CUPISCO-Studie
Im Rahmen der Studie (1), in die rund 800 Patienten mit neu diagnostiziertem CUP-Syndrom eingeschlossen werden sollen, erfolgt bei allen Patienten initial ein umfassendes molekulargenetisches Tumorprofiling mittels FoundationOne® CDx oder FoundationOne® Liquid. Der Test analysiert mithilfe moderner Hybrid-Capture Next Generation Sequencing-Technologie mit hoher Sensitivität alle 4 Klassen genetischer Veränderungen in mehr als 300 krebsspezifischen Genen – zusätzlich misst der Test die Mikrosatellitenstabilität und die Mutationslast (TMB) (Abb. 1).
 
Abb. 1: Zielstrukturen des Tumorprofilings mit FoundationOne® CDx.
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Abb. 1: Zielstrukturen des Tumorprofilings mit FoundationOne® CDx.


Zu Studienbeginn erhalten alle Patienten eine Platin-basierte Induktionstherapie über 3 Zyklen. Patienten, die auf diese Behandlung ansprechen, erhalten anschließend randomisiert (Verhältnis 3:1) entweder eine experimentelle zielgerichtete Behandlung auf Basis ihres individuellen Tumorprofils oder über weitere 3 Zyklen Chemotherapie. Patienten, die nicht auf die Induktionstherapie ansprechen, werden ebenfalls in einen der experimentellen Arme eingeteilt (Abb. 2). In den verschiedenen experimentellen Armen kommen neben personalisierten Arzneimitteln – u.a. Alectinib, Pertuzumab/Trastuzumab oder Olaparib – auch Atezolizumab zum Einsatz. Primärer Endpunkt der Studie ist das PFS bei Patienten, die auf die Induktionstherapie angesprochen haben. Erste Ergebnisse werden in etwa 2 Jahren erwartet.
 
Abb. 2: Design der CUPISCO-Studie.* Gewebe-Probe muss für initiale CUP-Diagnose, Bestätigung der CUP-Diagnose und die Generierung eines Foundation Medicine Gewebe-Assays für ein weitreichendes genomisches Profiling in einem zentralen Labor geeignet sein, † Blut-Probe muss für die Analyse zirkulierender Tumor-DNA mittels Foundation Medicine Flüssig-Biopsie-Assay geeignet sein. CR=komplettes Ansprechen, PR=partielles Ansprechen, SD=stabile Erkrankung, PD=Progression der Erkrankung, MSI=Mikrosatelliteninstabilität, MTB=molekulares Tumorboard, PFS=progressionsfreies Überleben, OS=Gesamtüberleben, ORR=objektive Ansprechrate, TMB=Tumormutationslast
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Abb. 2: Design der CUPISCO-Studie.


„Die bisherigen Behandlungsergebnisse und die Erkenntnisse aus der klinischen Forschung zeigen uns deutlich, dass ein tiefes Verständnis der Tumorbiologie die zentrale Voraussetzung für Fortschritte in der Behandlung von CUP-Patienten ist“, betonte Dr. Martin Hager, Medizinischer Leiter im Bereich Personalisierte Medizin bei der Roche Pharma AG. „Mit der CUPISCO-Studie haben wir zusammen mit der klinischen Forschung ein individuelles Konzept aufgesetzt, dass modernste Tumordiagnostik mit einer hochpräzisen und individuellen Behandlung verknüpft.“

(red.)

Literatur:

(1) www.clinicaltrials.gov
(2) Massard C et al. Nat Rev Clin Oncol 2011; 8:701-710.
(3) Fizazi K et al. ESMO 2019; Abstract #LBA15_PR.
(4) Tanizaki J et al. ASCO 2020 (oral presentation).
(5) Ross JS et al. ESMO 2019; Abstract #1983PR_PR.


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