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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Juli 2020 CUP-Syndrom: Genomisches Profiling und personalisierte Therapien in der CUPISCO-Studie auf dem Prüfstand

Ist die Entscheidung für eine zielgerichtete Therapie auf Basis des molekulargenetischen Tumorprofils der Schlüssel für die Behandlung von Patienten mit CUP (cancer of unknown primary)-Syndrom? Diese Frage wird aktuell in der multizentrischen Phase-II-Studie CUPISCO untersucht (1). Ein Überblick zur Studie und der Rationale dahinter.
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In der Behandlung von Patienten mit CUP wurde seit Jahrzehnten nahezu kein Fortschritt erzielt. Standard ist nach wie vor die Chemotherapie. Entsprechend schlecht sieht die Prognose der Patienten aus: Das mediane Gesamtüberleben (mOS) unter einer Platin-basierten Chemotherapie liegt bei lediglich rund 9 Monaten (2). Erste Versuche, die Behandlung zu individualisieren, sind gescheitert: So wurde in der Phase-III-Studie GEFCAPI O4 versucht, mittels Genexpressionstests die primäre Tumorlokalisation zu identifizieren. Das ernüchternde Ergebnis der Studie: Eine individuelle, entitätsbezogene Behandlung auf Basis des vermuteten Primärtumors führte gegenüber der Standardchemotherapie zu keinem signifikanten Vorteil – weder beim progressionsfreien Überleben (PFS, HR=0,95), noch beim OS (HR=0,92) (3).

Einen Vorteil – zumindest für einige Patienten – stellen möglicherweise Checkpoint-Inhibitoren in Aussicht. Darauf verweisen zumindest aktuelle Daten einer Phase-II-Studie, die kürzlich im Rahmen des ASCO20 virtual meetings vorgestellt wurden. So erreichten bereits vorbehandelte CUP-Patienten (n=45) mit Nivolumab ein mOS von 15,9 Monaten. Gleichwohl profitiert jedoch nur eine Minderheit von dieser Behandlungsstrategie: Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei etwa 20% (4).
Individuelles Tumorprofil als Grundlage für Therapieentscheidung
Ein ganz neuer Weg in der Behandlung von CUP-Patienten wird im Rahmen der CUPISCO-Studie untersucht: Die internationale Phase-II-Studie prüft die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer nach dem individuellen Tumorprofil ausgewählten zielgerichteten Therapie im Vergleich zu einer Platin-basierten Standardchemotherapie. Daten, die im vergangenen Jahr auf der ESMO-Jahrestagung vorgestellt wurden, bestätigen die Rationale der Studie: So konnte in einer retrospektiven Analyse gezeigt werden, dass etwa ein Drittel der CUP-Patienten für eine vorhandene zielgerichtete Behandlung in Frage kommen (5).
Design der CUPISCO-Studie
Im Rahmen der Studie (1), in die rund 800 Patienten mit neu diagnostiziertem CUP-Syndrom eingeschlossen werden sollen, erfolgt bei allen Patienten initial ein umfassendes molekulargenetisches Tumorprofiling mittels FoundationOne® CDx oder FoundationOne® Liquid. Der Test analysiert mithilfe moderner Hybrid-Capture Next Generation Sequencing-Technologie mit hoher Sensitivität alle 4 Klassen genetischer Veränderungen in mehr als 300 krebsspezifischen Genen – zusätzlich misst der Test die Mikrosatellitenstabilität und die Mutationslast (TMB) (Abb. 1).
 
Abb. 1: Zielstrukturen des Tumorprofilings mit FoundationOne® CDx.
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Abb. 1: Zielstrukturen des Tumorprofilings mit FoundationOne® CDx.


Zu Studienbeginn erhalten alle Patienten eine Platin-basierte Induktionstherapie über 3 Zyklen. Patienten, die auf diese Behandlung ansprechen, erhalten anschließend randomisiert (Verhältnis 3:1) entweder eine experimentelle zielgerichtete Behandlung auf Basis ihres individuellen Tumorprofils oder über weitere 3 Zyklen Chemotherapie. Patienten, die nicht auf die Induktionstherapie ansprechen, werden ebenfalls in einen der experimentellen Arme eingeteilt (Abb. 2). In den verschiedenen experimentellen Armen kommen neben personalisierten Arzneimitteln – u.a. Alectinib, Pertuzumab/Trastuzumab oder Olaparib – auch Atezolizumab zum Einsatz. Primärer Endpunkt der Studie ist das PFS bei Patienten, die auf die Induktionstherapie angesprochen haben. Erste Ergebnisse werden in etwa 2 Jahren erwartet.
 
Abb. 2: Design der CUPISCO-Studie.* Gewebe-Probe muss für initiale CUP-Diagnose, Bestätigung der CUP-Diagnose und die Generierung eines Foundation Medicine Gewebe-Assays für ein weitreichendes genomisches Profiling in einem zentralen Labor geeignet sein, † Blut-Probe muss für die Analyse zirkulierender Tumor-DNA mittels Foundation Medicine Flüssig-Biopsie-Assay geeignet sein. CR=komplettes Ansprechen, PR=partielles Ansprechen, SD=stabile Erkrankung, PD=Progression der Erkrankung, MSI=Mikrosatelliteninstabilität, MTB=molekulares Tumorboard, PFS=progressionsfreies Überleben, OS=Gesamtüberleben, ORR=objektive Ansprechrate, TMB=Tumormutationslast
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Abb. 2: Design der CUPISCO-Studie.


„Die bisherigen Behandlungsergebnisse und die Erkenntnisse aus der klinischen Forschung zeigen uns deutlich, dass ein tiefes Verständnis der Tumorbiologie die zentrale Voraussetzung für Fortschritte in der Behandlung von CUP-Patienten ist“, betonte Dr. Martin Hager, Medizinischer Leiter im Bereich Personalisierte Medizin bei der Roche Pharma AG. „Mit der CUPISCO-Studie haben wir zusammen mit der klinischen Forschung ein individuelles Konzept aufgesetzt, dass modernste Tumordiagnostik mit einer hochpräzisen und individuellen Behandlung verknüpft.“

(red.)

Literatur:

(1) www.clinicaltrials.gov
(2) Massard C et al. Nat Rev Clin Oncol 2011; 8:701-710.
(3) Fizazi K et al. ESMO 2019; Abstract #LBA15_PR.
(4) Tanizaki J et al. ASCO 2020 (oral presentation).
(5) Ross JS et al. ESMO 2019; Abstract #1983PR_PR.


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