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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

29. September 2020
Seite 1/3
Die chronische lymphatische Leukämie: Aktuelle Therapiestandards

E. Tausch, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, S. Stilgenbauer, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum des Saarlandes

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in Deutschland und durch einen sehr heterogenen Verlauf gekennzeichnet. Während manche Patienten zeitlebens keine Therapie benötigen und eine normale Lebenserwartung haben, sind schwere Verläufe auch 2020 eine große Herausforderung. Der Krankheitsverlauf lässt sich meist gut durch klinische und v.a. genetische Risikofaktoren und den prognostischen Index CLL-IPI (international prognostic index) abschätzen. Mit der Zulassung von BTK- und BCL2-Inhibitoren zur Behandlung der CLL wird der bisherige Standard der Immunchemotherapie zunehmend auch aus der Erstlinie verdrängt. Hiervon profitieren besonders Hochrisiko-Patienten mit unmutiertem IGHV und/oder einem mutierten oder deletierten TP53-Status. Der Artikel gibt eine praxisorientierte Empfehlung zu zugelassenen Behandlungsoptionen unterschiedlicher Risikogruppen.
Die CLL ist die häufigste Leukämie des Erwachsenen in der westlichen Hemisphäre und stellt zeitgleich das indolente Lymphom mit der häufigsten Inzidenz dar. Die Erkrankung ist durch eine Ansammlung reifer B-Lymphozyten im Blut charakterisiert, welche sich häufig auch in Knochenmark und sekundären Lymphorganen wie Lymphknoten oder der Milz finden. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung ist 71 Jahre und Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Meist wird die Diagnose CLL zufällig bei einer Routine-Untersuchung beim Hausarzt oder einer Blutbildkontrolle vor einem elektiven operativen Eingriff gestellt. Auffällig ist eine Lymphozytose, welche nicht selten das 20-Fache, in Ausnahmefällen mehr als das 100-Fache des Normwertes für Leukozyten im Blut überschreitet, während viele Patienten asymptomatisch oder beschwerdearm sind. Für die Diagnosestellung einer CLL wird eine klonale Lymphozytenzahl von mind. 5 G/L im peripheren Blut benötigt sowie das typische Profil von Oberflächenmarkern, welches eine Positivität für CD19, CD5 und CD23 umfasst (1). Besteht diese Markerkonstellation ohne begleitende Lymphozytose, so spricht man von einer monoklonalen B-Zell-Lymphozytose (MBL), welche eine Präkanzerose darstellt und mit einem jährlichen Risiko von ca. 1% in eine CLL übergeht. Werden Zellen mit dem Phänotyp einer CLL in vergrößerten Lymphknoten, nicht aber im peripheren Blut festgestellt, so spricht man von einem small lymphocytic lymphoma (SLL) statt von einer CLL. Neben Blutbild und Durchflusszytometrie gehören eine körperliche Untersuchung mit Fokus auf tastbare Lymphknoten und Milzvergrößerung zur Standard­diagnostik. Häufig, aber nicht notwendigerweise wird diese um eine Bildgebung des Abdomens (Ultraschall oder CT) sowie eine Knochenmarkpunktion ergänzt, um Komplikationen einer abdominellen Lymphadenopathie wie z.B. Harnleiter- oder Gefäßkompression frühzeitig zu bemerken oder Differentialdiagnosen wie eine Anämie, Thrombozytopenie oder Neutropenie auszuschließen. Allerdings sind beide Untersuchungen für die Basisdiagnostik und die Stadieneinteilung nach Rai und Binet (Tab. 1) nicht erforderlich.

 
Tab. 1: Stadieneinteilung nach Binet.
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Tab. 1: Stadieneinteilung nach Binet.

Eine Leukozytose ist keine Therapieindikation

Meist besteht nach Diagnosestellung keine Therapienotwendigkeit und Patienten erhalten regelmäßige Blutbildkontrollen und körperliche Untersuchungen im Rahmen einer Watch-and-wait-Strategie. Dies ist sinnvoll, da jeder dritte CLL-Patient zeitlebens keine Therapie für die CLL benötigt. Zudem führt ein früher Therapiebeginn nicht zu einer Verlängerung der Überlebenszeit (2). Die Leukozytose selbst stellt noch keine Therapieindikation dar, da im Gegensatz zur chronischen myeloischen Leukämie (CML) oder akuten lymphatischen Leukämie (ALL) kein Leukostasesyndrom beschrieben ist. So ist es keine Seltenheit, wenn Patienten trotz 300 G/L oder 400 G/L über Jahre hinweg be­obachtet und nicht therapiert werden. Bei Auftreten einer signifikanten Anämie („spätestens“ < 10 g/dl) und/oder Thrombozytopenie („spätestens“ < 100 G/L) besteht die Empfehlung zur Behandlung. Allerdings sollten zuvor andere Ursachen ausgeschlossen werden, insbesondere, wenn diese isoliert auftreten und bei sonst indolentem Krankheitsverlauf rasch voranschreiten. So sollte bei isolierter Anämie der Ausschluss einer gastrointestinalen Blutung erfolgen oder z.B. die Behandlung einer Autoimmunthrombopenie (ITP) vor Einleitung einer möglicherweise mehrjährigen CLL-Therapie. Auch bei symptomatischer Lymphadenopathie oder Splenomegalie sowie B-Symptomen oder einer ausgeprägten Fatigue ist eine Therapie indiziert. Eine Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten (bei Leukozyten > 30 G/L) zeugt von einem aggressiven Krankheitsverlauf und stellt eine relative Behandlungsindikation dar (Tab. 2).
 
Tab. 2: Kriterien für den Behandlungsbeginn (1).
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Tab. 2: Kriterien für den Behandlungsbeginn (1).

Risikofaktoren der CLL

Zwischenzeitlich wurden auch klinische und v.a. genetische Risikofaktoren für einen raschen Krankheitsprogress identifiziert. Insbesondere genetische Merkmale in den Tumorzellen wie der unmutierte IGHV-Status, die 17p-Deletion und die TP53-Mutation gehören zu den stärksten prognostischen Faktoren (2-4). Sie charakterisieren einen aggressiven Verlauf mit schlechtem Therapieansprechen und verkürztem Gesamtüberleben (OS), sollen aber alleine nicht als Rechtfertigung für einen Therapiebeginn verstanden werden. Die del(17p) findet sich in ca. 5% aller Erstdiagnosen und in bis zu 40% bei stark vorbehandelten Patientengruppen (5). Das deletierte Fragment beinhaltet den Lokus für TP53, ein Tumorsuppressorgen, welches mit einer Inzidenz von 10-40% auch durch Punktmutationen inaktiviert werden kann. Auch andere rekurrente chromosomale Veränderungen wie die Deletion 11q oder 13q (del(11q), del(13q)) oder Trisomie 12 (+12) haben einen Einfluss auf Krankheitsverlauf, Therapieansprechen und OS und sollten vor jeder neuen Therapie untersucht werden (1, 2). Letztlich wurde anhand unterschiedlicher genetischer und klinischer Risikofaktoren der CLL-IPI entwickelt und in unterschiedlichen Kohorten in Europa und den Vereinigten Staaten validiert (Tab. 3) (6). Während Patienten mit niedrigem oder mittlerem Risiko im Durchschnitt 7 Jahre therapiefrei sind, verkürzt es sich bei Patienten mit ultrahohem Risiko auf unter 2 Jahre. Auch Mutationen in den Genen SF3B1, NOTCH1, ATM, BIRC3 und RPS15 werden gehäuft bei Patienten mit einem aggressiven Krankheitsverlauf gefunden (7-10). Außerhalb klinischer Studien spielt deren Bestimmung allerdings weiterhin keine Rolle.
 
Tab. 3: Prognosebestimmung mit dem CLL-IPI (6).
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Tab. 3: Prognosebestimmung mit dem CLL-IPI (6).

 

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