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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Januar 2020
Seite 1/4
CAR-T-Zell-Therapie: Wirksamkeit, Immuntoxizität und Perspektiven

V. Blumenberg1,2, M. Subklewe1-4, S. Kobold4,5. 1Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München, LMU München, 2Genzentrum, LMU München, 3Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, 4Deutsches Zentrum für Translationale Krebsforschung (DKTK), Standort München, 5Abteilung für Klinische Pharmakologie, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der -Universität München, LMU München.

Die EMA (European Medicines Agency)-Zulassung der CD19-spezifischen CAR (chimeric antigen receptor)-T-Zell-Produkte Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta®) für refraktäre und rezidivierte (r/r) diffus-großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) und r/r primär mediastinale B-Zell-Lymphome (PMBCL) sowie Tisagenlecleucel (Kymriah®) für r/r DLBCL und r/r prä-B-Zell lymphoblastische Leukämie (BCP-ALL) für Patienten < 26 Jahre eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten bei bisher aggressiver therapieresistenter Erkrankung. Den initial beeindruckenden Ansprechraten nach einmaliger Transfusion stehen nach den ersten Langzeitnachbeobachtungen Krankheitsrezidive in einem signifikanten Teil der Patienten gegenüber (1, 2). Zudem wurden in der Mehrheit der Patienten Immuntoxizitäten beobachtet, die schwerwiegend verlaufen können. Dazu zählen das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine-release syndrome, CRS) und neurologische Nebenwirkungen (3). Im Gegensatz zu hämatologischen Neoplasien konnten CAR-T-Zellen in der Behandlung von soliden Tumoren bisher keinen durchschlagenden Therapieerfolg erzielen. Der folgende Artikel erläutert den Wirkungsmechanismus von CAR-T-Zellen und fasst wichtige Studiendaten und die assoziierten Toxizitäten zusammen. Darüber hinaus werden mit einem kurzen Überblick die aktuelle Forschung auf diesem Gebiet sowie die aktuellen Bestrebungen zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit und breiteren Indikation von CAR-T-Zellen in der Onkologie dargestellt (4).
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CAR-Zusammensetzung und Wirkmechanismus
 
Aufbau
 
CAR-T-Zellen sind T-Zellen, die durch genetische Modifikation mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgerüs-tet werden. Bei dem CAR handelt es sich um ein artifizielles Hybridprotein, wobei schwere und leichte Ketten eines Antikörper-Derivats (single chain variable fragment, scFv) extrazellulär über eine Gelenk- und Transmembrandomäne abgeleitet aus CD8- oder IgG4-Molekülen mit Teilen des konventionellen T-Zellrezeptors (TCR) intrazellulär fusioniert sind (Abb. 1). Die Innovation des CAR-Designs liegt im Unterschied zum physiologischen TCR in der MHC-unabhängigen T-Zell-Aktivierung durch das tumorspezifische scFV, welches gegen ein Zielantigen auf Tumorzellen gerichtet ist. Nach Antigenbindung erfolgt über die Interaktion mit der intrazellulären CD3Zeta-Kette, den kostimulatorischen Molekülen sowie den Immunrezeptor-Tyrosin-basierten aktivierenden Motiven (ITAMs) die Signaltransduktion zur T-Zellaktivierung mit Freisetzung von tumorlytischen Proteasen und Zytokinen (5-8).
 
Abb. 1: Aufbau chimärer Antigenrezeptoren (CAR).
Lupe
Abb. 1: Aufbau chimärer Antigenrezeptoren


 
Unterschiede in der Zusammensetzung von CAR-T-Zellen
 
Präsenz und Anzahl intrazellulärer kostimulatorischer Domänen definiert die unterschiedlichen „Generationen“ von CAR-T-Zellen: CAR-T-Zellen der ersten Generation enthielten intrazellulär lediglich das CD3Zeta-Protein. Durch die Integration kostimulatorischer Domänen in der zweiten Generation der CAR-T-Zellen konnte die initial reduzierte T-Zellaktivierung und -expansion optimiert werden. Bei den zugelassenen CAR-T-Zellprodukten handelt es sich um CAR der zweiten Generation mit jeweils einer kostimulatorischen Domäne, wobei Axicabtagen-Ciloleucel CD28 und Tisagenlecleucel 4-1BB enthält. Die dritte Generation von CAR-T-Zellen kombiniert zwei kostimulatorische Moleküle (9). Die vierte Generation, die sog. TRUCKs (T cells redirected for antigen-unrestricted cytokine-initiated killing), können durch zusätzliche genetische Modifikation weitere zytotoxische Stoffe wie z.B. Interleukin (IL)-12 sezernieren und so das antitumorale Potenzial der T-Zell-Antwort verstärken. Bei den CAR der fünften Generation kann über eine modifizierte Bindungsstelle des intrazellulären IL-2-Rezeptors der Transkriptionsfaktor STAT3 zusätzlich zum CAR auch den konventionellen TCR aktivieren und somit die T-Zell-Immunität potenzieren (10-13).
 

Zielantigene
 
Alle bisher zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte sind gegen CD19 gerichtet. Dieses liegt an der durchgehenden Expression von CD19 in der B-Zellreifung und damit beim Großteil der B-Zellneoplasien. Hingegen wird CD19 auf hämatopoetischen Stammzellen nicht exprimiert. Darüber hinaus ist die B-Zellaplasie und das folgende Antikörpermangelsyndrom der Off-tumor-on-target-Toxizität unter einer CD19-spezifischen Therapie durch Immunglobulinsubstitution gut behandelbar (14-16). Ein weiteres vielversprechendes Zielantigen, welches sich aktuell im Rahmen klinischer Studien in der Erprobung befindet, ist BCMA (B-cell maturation antigen) zur Behandlung des Multiplen Myeloms (17).
 
 
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