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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. November 2020 Bispezifische Antikörper als vielversprechende Option in der Tumortherapie

Interview mit Dr. med. Klaus Finzler, Senior Global Medical Director, Haematology, Roche, Basel, Schweiz.

T-Zellen verfügen über wichtige Eigenschaften für die Tumortherapie. Eine Möglichkeit, T-Zellen in der Onkologie anzuwenden, sind T-Zell-rekrutierende bispezifische Antikörper, da diese Krebs- und Abwehrzellen miteinander in Kontakt bringen. In den vergangenen Jahren sind diese bispezifischen Antikörper daher entsprechend zunehmend in den Fokus der onkologischen Forschung gerückt, und zahlreiche Formate von bispezifischen Antikörpern befinden sich derzeit in der präklinischen und klinischen Erprobung. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Dr. Klaus Finzler, Roche Basel, über den aktuellen Stand bei der Entwicklung und Erforschung bispezifischer Antikörper.
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Dr. med. Klaus Finzler
Dr. med. Klaus Finzler, Basel, Schweiz
Seit wann werden bei Roche bispezifische Antikörper erforscht?

Wir entwickeln bei Roche seit über 20 Jahren Medikamente für Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen. Unsere zugelassenen Arzneimittel haben bereits wesentlich dazu beigetragen, dass sich die Behandlung verschiedener Bluterkrankungen verbessert und weiterentwickelt. Die bispezifischen Antikörper werden bei Roche etwa seit 2008 erforscht. Aus der sogenannten frühen Forschung haben es vor wenigen Jahren 2 Moleküle geschafft, ihre Wirksamkeit bei Lymphomen zu beweisen: Glofitamab und Mosunetuzumab. Die ersten Veröffentlichungen der Studienergebnisse wurden 2019 auf europäischen und amerikanischen hämatologischen Kongressen präsentiert. Zum einen wurde Glofitamab im Rahmen der Studie NP30179 auf der International Conference on Malignant Lymphomas (ICML) in Lugano vorgestellt. Sechs Monate später, im Dezember 2019, wurden in den USA auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) Ergebnisse zu Mosunetuzumab aus der Studie GO29781 veröffentlicht. Das heißt also, dass diese Entwicklungen erstmals im vergangenen Jahr, also 2019, so reif waren, dass auf wissenschaftlichen Fachkongressen darüber berichtet wurde.

Man muss dazu sagen, dass es sich um Frühe-Phase-Studien handelt – Phase I, 1b, oder II –, in denen die Wirksamkeit überprüft wird und begonnen wird, die richtige Dosis zu finden. Mit diesen Studien will man entsprechend herausfinden, ob die eingesetzte Menge ausreichend ist, um für den Patienten den größtmöglichen Nutzen zu erzielen.

Wie würden Sie bispezifische Antikörper definieren – könnte man sagen, es handelt sich um die „Brücke zwischen Immun- und Krebszellen“? Wird hierfür auch noch der Begriff „Hybrid-Antikörper“ genutzt?

Der Begriff der Brücke zwischen Immun- und Krebszellen ist insofern passend, als dass mittels der bispezifischen Antikörper die Verbindung zwischen maligner B-Zelle und T-Zelle hergestellt wird und diese Verbindung zwischen den beiden Zellen zu einer Aktivierung der T-Zelle führt. Der Begriff dafür ist der „T-Zell-rekrutierende Antikörper“ – wir benutzen dafür auch den Begriff engineered antibody; „Hybrid-Antikörper“ ist dagegen ein Ausdruck, den wir bei unseren bispezifischen Antikörpern nicht verwenden.

Können Sie uns die Profile Ihrer bispezifischen Antikörpern erläutern, und welcher wirkt bei welchen Indikationen?

Wir haben Glofitamab und Mosunetuzumab, die fast gleichzeitig entwickelt wurden. Mosunetuzumab hat eine CD20-Bindungsstelle, mit der es an die maligne B-Zelle andockt sowie eine CD3-Bindungsstelle, mit der es an die T-Zelle bindet. Glofitamab hat 2 CD20-Bindungsstellen. Dadurch besitzt es eine noch höhere Affinität an die CD20-Zellen. Beide Antikörper docken an CD20-Bindungsstellen auf den B-Zellen und gleichzeitig an T-Zellen. Sie stellen einerseits die Nähe her und aktivieren andererseits die T-Zelle, sodass diese daraufhin die B-Zellen angreift.

Mit diesen Studien wollen wir Klarheit darüber gewinnen, welcher Antikörper bei welchen Indikationen wie gut wirkt. Momentan sehen wir Vielversprechendes von beiden Molekülen. Das Glofitamab wirkt sehr gut beim aggressiven Lymphom, also beim DLBCL. Das schließt nicht aus, dass das Glofitamab auch beim follikulären Lymphom gut wirkt, aber dazu können wir aufgrund der aktuellen Reife der Datenlage noch nicht so viel sagen. Gleichzeitig wissen wir von Mosunetuzumab, dass es sehr gut bei den indolenten Lymphomen wirkt – und auch hier sehen wir Hinweise, dass es ebenso bei den aggressiven Lymphomen sehr vielversprechend ist.

Die Entwicklung von Glofitamab und Mosunetuzumab ist Teil unserer laufenden hämatologischen Untersuchungen zur Erforschung mehrerer bi-spezifischer Formate, um diejenigen zu identifizieren, die den klinischen Nutzen für Patienten maximieren können.

Kann man sagen, dass bispezifische Antikörper einer der effektivsten Wege überhaupt sind, um Tumorzellen zu bekämpfen?

Bei den aggressiven indolenten Lymphomen gibt es immer noch einen hohen unmet medical need. Hier zeigen die bispezifischen Antikörper ein großes Potenzial, Antworten auf diesen unmet medical need zu geben. Als Arzt für Hämatologie und Onkologie und aus meiner hämatologischen Sicht sind bispezifische Antikörper einer der effektivsten Wege, um maligne B-Zellen zu bekämpfen.

Dieser bispezifische Antikörper „springt“ auf die malignen B-Zellen auf und ruft gleichzeitig körpereigene T-Zellen herbei, um eine direkte Bekämpfung zu initiieren – das ist es, was passiert, und das ist tatsächlich hoch-effektiv.

Können Sie uns etwas zur CrossMAb-Technologie sagen?

CrossMAb ist eine fortschrittliche Produktionstechnologie zur Herstellung von bispezifischen Antikörpern, einschließlich der T-cell-bispecifics antibodies (TCB). Das ist ein Ansatz, um die Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu minimieren, die aus einer unerwünschten Fehlpaarung der 2 verschiedenen Sequenzen der leichten Kette resultieren.

Welche laufenden Studien mit wie vielen Patienten zu bispezifischen Antikörpern gibt es derzeit?

Zur Zeit laufen, wie schon gesagt, Studien in Phase I, 1b und II mit den bi-spezifischen Antikörpern Glofitamab und Mosunetuzumab. Dabei werden die Monotherapie, Kombinationen mit Chemotherapie sowie Chemotherapie-freie Kombinationen untersucht – sowohl beim aggressiven Lymphom als auch beim indolenten Lymphom. Chemotherapie-frei heißt beispielsweise, dass ein bispezifischer Antikörper mit einem Antikörper-Drug-Konjugat kombiniert wird. Ein Antikörper-Drug-Konjugat enthält natürlich auch ein antineoplastisch wirksames Molekül, allerdings ist das nicht mehr die klassische Chemotherapie. Ebenso wird eine Kombination aus einem Antikörper mit einem Checkpoint-Inhibitor untersucht. Die beiden zusammen bilden eine Chemotherapie-freie Option, die nun genauer betrachtet wird.

Es gibt momentan mehrere laufende internationale Multi-Country-Studien, u.a. in den USA, Australien, Deutschland, Frankreich und weiteren Ländern mit weltweit mehreren hundert Lymphom-Patienten. Es werden sowohl vorbehandelte Patienten als auch Patienten der Erstlinie eingeschlossen. Die Patienten sind in der Regel über 60 Jahre alt mit einer weitgehend paritätischen Verteilung zwischen Frauen und Männern, wobei das in den einzelnen Studien unterschiedlich sein kann.

Die Studien haben verschiedene Auslesedaten. Bei den oben genannten laufenden Studien NP30179 und GO29781 gibt es Follow-up-Daten, die im kommenden ASH Annual Meeting 2020 mit weiteren Ergebnissen zur Wirksamkeit und Sicherheit veröffentlicht werden. In diese Studien waren zum Teil sehr intensiv vorbehandelte Patienten eingeschlossen, die nach all diesen leider erfolglosen Vorbehandlungen aufgrund der Behandlung mit den bispezifischen Antikörpern nun wieder in eine Remission kommen.

Die anderen, noch nicht veröffentlichten Studien haben Auslesedaten, mit denen wir etwa im dritten Quartal 2021 rechnen. Bis mindestens 2024 wird es regelmäßig Daten aus diesen Studien geben.

Darüber hinaus sind auch größere Phase-III-Studien in Vorbereitung. Es gibt zudem Studien von Roche zu bi-spezifischen Antikörpern beim Multiplen Myelom. Wir sind bestrebt, die Entwicklung von bispezifischen Antikörpern in so vielen Entitäten wie möglich voranzutreiben, und aktuell geschieht dies vor allem bei den hämatologischen Entitäten.

Vielen Dank für das Gespräch!


Das Interview führte Dr. Astrid Heinl

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