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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. April 2021

Bispezifische Antikörper Teclistamab und Talquetamab und CAR-T-Zell-Therapie Cilta-cel beim MM wirksam

Die Zukunft der Therapie des Multiplen Myeloms (MM) liegt in den „T-Cell Redirecting Stategies“, zu denen vielversprechende Daten auf dem ASH 2020 vorgestellt wurden, erklärte Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg. Sowohl die bispezifischen Antikörper Teclistamab und Talquetamab als auch eine CAR-T-Zell-Therapie mit Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) konnten bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM (r/r MM) hohe Ansprechraten und ein lang anhaltendes Ansprechen erzielen.
Die Immuntherapie ist längst in der MM-Behandlung angekommen. So ist der gegen das CD38-Oberflächenmolekül gerichtete monoklonale Antikörper Daratumumab eine etablierte Behandlungsoption bei nicht transplantationsgeeigneten Patienten (NDMM) und spielt inzwischen auch bei transplantationsfähigen Patienten eine entscheidende Rolle, berichtete Einsele. Einen Ausblick auf zukünftige MM-Therapien bieten die auf dem ASH präsentierten aktualisierten Studienergebnisse mit Teclistamab und Talquetamab sowie zur CAR-T-Zell-Therapie mit Cilta-cel.

In einer Phase-I-Studie mit Teclistamab, das sich gegen das Target BCMA auf Myelomzellen und gegen die CD3-Rezeptoren der T-Zellen richtet (1), zeigte sich ein tiefes und anhaltendes Ansprechen. Die Patienten hatten im Median bereits 6 Therapielinien (zwischen 2-14 Therapien) erhalten und waren größtenteils gegenüber mehreren Wirkstoffklassen refraktär. Die Studie hatte 2 Abschnitte. Die empfohlene Dosis des 2. Studienabschnitts (RP2D) betrug für Teclistamab 1.500 µg/kg als subkutane (s.c.) Applikation. 33 der 149 in die Studie eingeschlossenen r/r MM-Patienten wurden auf diese Weise behandelt. Bei ihnen konnte eine Gesamtansprechrate von 73% erzielt werden. Überschießende Immunreaktionen waren selten und mild ausgeprägt, sagte Einsele. 55% der Patienten hatten ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (≥ VGPR), 23% der Patienten erreichten ein vollständiges Ansprechen oder besser (≥ CR). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,9 Monaten waren 94% der mit s.c. RP2D behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, noch progressionsfrei. Das Ansprechen vertiefte sich im Laufe der Zeit.

64% der mit s.c. RP2D behandelten Patienten entwickelten ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) von Grad 1 oder 2. Es musste aber keine Behandlung aufgrund dessen abgebrochen werden. Bei den mit s.c. RP2D behandelten Patienten wurde nur eine einzige Neurotoxizität von Grad 1 be­obachtet.

Talquetamab ist ein first-in-class bi­spezifischer Antikörper, der gegen das Target GPRC5D auf den Myelomzellen sowie CD3 auf T-Zellen gerichtet ist. Einsele schätzt diese Neuentwicklung als extrem wichtig ein, da es zu einem Verlust von BCMA kommen kann und für diesen Fall eine neue Therapie­option zur Verfügung steht. In der auf dem ASH vorgestellten Phase-I-Studie hatten 137 Patienten Talquetamab erhalten (2), 102 i.v. und 35 s.c. (5-800 µg/kg). Die Gesamtansprechrate (ORR) der ebenfalls sehr stark vortherapierten r/r MM-Patienten, die eine s.c.-Dosis von 135-405 µg/kg erhalten hatten, betrug 69%. Trotz massiver Vorbehandlung war die Therapie laut Einsele gut verträglich. Unter der s.c.-Dosierung waren ausschließlich milde CRS-Symptome (Grad 1-2) aufgetreten und keine Fälle von schwerer Neurotoxizität.

Die CAR-T-Zell-Therapie hat das Potenzial, selbst bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung, für die es keine weiteren therapeutischen Optionen mehr gibt, noch kurativ zu sein, erklärte Einsele. Ein Beispiel dafür ist der Fall einer jungen Patientin, die als eine der ersten Patienten mit einer CAR-T-Zell-Therapie behandelt wurde. Sie war im Alter von 6 Jahren an einer ALL erkrankt und es bestand zu diesem Zeitpunkt keine Hoffnung mehr. Heute, nach 9 Jahren, ist sie immer noch tumorfrei.

Die Daten der Phase-1b/2-Studie CARTITUDE-1 (3) untermauerten das Potenzial von Cilta-cel zur Behandlung stark vortherapierter r/r MM-Patienten (n=97). Cilta-cel ist gegen BCMA gerichtet und besitzt 2 BCMA-Bindungsdomänen. Die Patienten hatten im Median zuvor bereits 6 Behandlungsregime (3-18) erhalten und bekamen eine mediane Dosis von 0,71x 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen/kg verabreicht. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug einen Monat (0,9-8,5 Monate). Bei 72% der Patienten war das Ansprechen zum Zeitpunkt der Analyse anhaltend. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 96,9%, 67% erzielten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR). Eine MRD-Negativität (10-5) konnte bei 93% der auswertbaren Patienten erreicht werden. Bei einem medianen Follow-up von 12,4 Monaten wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht erreicht. Die 12-Monats-PFS-Rate betrug 76,6%, die 12-Monats-Gesamtüberlebensrate (OS) 88,5%.

Die häufigsten unerwünschten hämatologischen Ereignisse aller Grade waren Neutropenie (95,9%), Anämie (81,4%), Thrombozytopenie (79,4%), Leukopenie (61,9%) und Lymphopenie (52,6%). Ein CRS wurde bei 94,8% der Patienten beobachtet, mit einer medianen Dauer von 4 Tagen (1-97 Tage). Das CRS trat im Median 7 Tage nach der Infusion auf, bei der Mehrzahl (89,1%) begann es am 4. Tag oder später. Bei fast allen Patienten (98,9%) war das CRS innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Reaktion aufgelöst. Bei den meisten Patienten (94,6%) war das CRS von Grad 1 oder 2.

Neurotoxizität aller Grade wurde bei 20,6% der Patienten beobachtet, bei 10,3% ≥ Grad 3. 16,5% der Patienten hatten ICANS (zellassoziiertes Immuneffektor-Neurotoxizitätssyndrom), davon 2,1% ≥ Grad 3. Ihre mediane Genesungszeit betrug 4 Tage (1-12 Tage). Andere Neurotoxizitäten waren bei 6 Patienten reversibel und bei weiteren 6 Patienten nicht reversibel. Während der Studie wurden 14 Todesfälle gemeldet, 6 davon aufgrund von unerwünschten Ereignissen, die mit der Behandlung in Zusammenhang standen.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Digitaler Presseworkshop „Post-ASH-Update: Neues zur Therapie maligner hämatologischer Erkrankungen“, 26.01.2021; Veranstalter: Janssen Cilag

Literatur:

(1) Garfall AL et al. ASH 2020, Abstract 180.
(2) Chari A et al. ASH 2020, Abstract 290.
(3) Madduri D et al. ASH 2020, Abstract 177.


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