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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

31. Juli 2017
Seite 1/4
Zielgerichtete Therapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

W. Schütte, Krankenhaus Martha-Maria Halle-Dölau, S. Gütz, Ev. Diakonissenkrankenhaus Leipzig.

Bei etwa 10-20% der Patienten mit einem metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) liegt eine Treibermutation vor. Diese muss vor Therapiebeginn durch eine entsprechende molekulare Diagnostik nachgewiesen bzw. ausgeschlossen werden. Zugelassene Behandlungsoptionen gibt es aktuell für die EGF-Rezeptor(R)-Mutationen, EML-4-ALK-Translokation, ROS1-Translokation und BRAFV600-Mutation. Bei einer EGFR-Mutation stehen für die Erstlinientherapie Gefitinib, Erlotinib und Afatinib zur Verfügung. Bei einer Resistenzsituation muss das Vorliegen einer T790M-Mutation analysiert werden, für die mit Osimertinib eine wirksame Therapieoption vorliegt. Für die ALK-Translokation gibt es mit Crizotinib, Ceritinib und Alectinib ebenfalls schon 3 in unterschiedlichen Therapielinien zugelassene Substanzen. Eine ROS1-Translokation wird mit Crizotinib behandelt. Für die seltene BRAFV600-Mutation ist die Kombination mit Dabrafenib und Trametinib verfügbar.
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Dank der molekular zielgerichteten Therapieoptionen können Patienten mit einer Treibermutation bei deutlich geringeren Nebenwirkungen als unter Chemotherapie ein besseres Ansprechen und signifikant längeres progressionsfreies Überleben erreichen. Aufgrund dieser Situation ist die molekulare Testung heute essentieller Bestandteil der prätherapeutischen Diagnostik.

Für Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie ist die molekulare Testung vor Therapie-Einleitung Standard. Bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom, die nie oder nur wenig geraucht hatten oder bei gemischtzelligen Tumoren sollte ebenfalls eine Testung erfolgen. Bei diesen Testungen kann man in ca. 15-20% eine sogenannte Treibermutation nachweisen, die wesentlich für das Tumorwachstum verantwortlich ist und sich somit für eine molekular gezielte Therapie eignet.

Zugelassene Therapieoptionen stehen bislang für aktivierende Mutationen im EGF-Rezeptor, für ALK- und ROS1-Rearrangements sowie für die BRAFV600-Mutation zur Verfügung. Noch seltener als die genannten Veränderungen auf molekularer Ebene sind die HER2-Mutation oder HER2-Amplifikation sowie die MET-Amplifikation, für die in anderen Tumorentitäten wirksame Substanzen zugelassen sind. Die Resistenzmutation T790M im Exon 20 des EGF-Rezeptors lässt sich zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nur selten nachweisen. Auch dafür gibt es bereits eine effektive Therapieoption.

In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass die zielgerichtete Therapie bei Lungenkarzinomen mit Treibermutation einer Standard-Chemotherapie im Ansprechen, progressionsfreien Überleben (PFS) und teilweise im Gesamtüberleben (OS) bei geringerer Toxizität deutlich überlegen ist. Im vorliegenden Artikel sollen die verschiedenen Treibermutationen und Behandlungsoptionen diskutiert werden.


EGF-Rezeptor-Mutation


Aktivierende EGFR-Mutation

Die erste molekular gezielte Therapie richtete sich gegen eine aktivierende Mutation in den Exonen 18, 19, 20 und 21 des EGF-Rezeptors, wobei die Exon-19-Deletion und die L858R im Exon 21 mit mehr als 90% am häufigsten in Erscheinung treten. Zum Zeitpunkt der Zulassung der ersten EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren war der exakte Wirkmechanismus noch nicht bekannt. Erst im Rahmen eines Vergleichs von Gefitinib und Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin bei Patienten mit Adenokarzinom, die nie oder nur wenig geraucht hatten, zeigte sich, dass die Wirksamkeit des Tyrosinkinase-Inhibitors mit einer Mutation im EGF-Rezeptor korreliert (1).

In Deutschland findet man bei ca. 15% aller Patienten mit nicht-platten-epithelialer Histologie eine Mutation im EGF-Rezeptor, während nur 2,5% der Patienten mit Plattenepithelkarzinom eine solche aufweisen (2). In den asiatischen Ländern ist der Anteil deutlich höher, wobei vor allem Frauen betroffen sind. Ursächlich wird unter anderem die Inhalation des heißen, spritzenden Fettes in der Wok-Küche diskutiert.

Für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Karzinoms mit aktivierender EGFR-Mutation stehen mit Erlotinib, Gefitinib und Afatinib mittlerweile 3 Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Verfügung.

Der erste in Deutschland zugelassene EGFR-TKI war Erlotinib. Auf der Grundlage der BR.21-Studie, in der Patienten in der 2. und 3. Therapielinie mit und ohne Mutation im Vergleich zu Placebo einen OS-Vorteil hatten zeigen können, konnte die Substanz nach Versagen einer Chemotherapie für alle NSCLC eingesetzt werden (3). Die EURTAC-Studie untersuchte die Effektivität von Erlotinib gegenüber Platin-haltiger Chemotherapie bei Therapie-naiven Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation. Dabei konnte ein statistisch signifikanter und klinisch bedeutsamer Vorteil hinsichtlich des PFS für Patienten, die Erlotinib erhalten hatten, gezeigt werden (4). Keinen signifikanten Unterschied sah man hingegen im Gesamtüberleben, was möglicherweise auf einen hohen Crossover von Patienten aus dem Chemotherapie-Arm zurückzuführen war.

Afatinib ist im Gegensatz zu den Tyrosinkinase-Inhibitoren der 1. Generation, Erlotinib und Gefitinib, ein irreversibler EGFR-Inhibitor, der den EGF-Rezeptor kovalent bindet und sich biochemisch von Erlotinib und Gefitinib leicht unterscheidet. Afatinib war bei Patienten, die mit Erlotinib oder Gefitinib vorbehandelt waren, effektiv, wurde für diese Situation aber nicht zugelassen. In den LUX-Lung-Studien 3 und 6 konnten bei nicht vorbehandelten Patienten mit einer aktivierenden Mutation des EGF-Rezeptors im Vergleich zur Platin-basierten Chemotherapie ein sig-nifikant und klinisch relevant besseres Ansprechen, PFS und in der gepoolten Analyse beider Studien für Patienten mit einer Exon-19-Deletion auch ein OS-Vorteil nachgewiesen werden (5).
 
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