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30. Oktober 2018 Seite 1/4

Update 2018 – Medikamentöse Therapie des mCRPC

M. Grabbert, M. Schmautz, F. Haidl, D. Pfister, A. Heidenreich. Klinik für Urologie, Uro-Onkologie, spezielle urologische und roboter-assistierte Chirurgie, Universitätsklinikum Köln

Alleine durch die große Anzahl an betroffenen Patienten gebührt der Therapie des Prostatakarzinoms eine hohe inhaltliche sowie auch wirtschaftliche Bedeutung. Die Prognose des Prostatakarzinoms hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, v.a. durch eine verbesserte Früherkennung und der daraus resultierenden Erkennung des Prostatakarzinoms in frühen – nicht lokal fortgeschrittenen oder metastasierten – und damit kurativ therapierbaren Stadien. Jedoch verstarben im Jahr 2012 etwa 13.000 Männer in Deutschland an einem Prostatakarzinom (1), sodass auch die Therapieoptionen beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten Prostatakarzinom einer ständigen Weiterentwicklung unterliegen. Die aktuellen medikamentösen Therapieoptionen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) sollen im Folgenden übersichtlich dargestellt werden und ein besonderes Augenmerk auf neue Therapieoptionen und Daten zu einer möglichen Sequenz der verschiedenen Therapieoptionen in der multimodalen Therapie von Patienten mit mCRPC gelegt werden.
Definition mCRPC
 
Das mCRPC ist in den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie definiert als Anstieg des PSA (Prostata-spezifisches Antigen)-Werts (definiert als 3 konsekutive Anstiege im Abstand von mind. einer Woche von 50% über den Nadir und einem PSA-Wert > 2 ng/ml) oder dem Auftreten radiologischer Anzeichen auf eine Progression (2) der Erkrankung (mind. 2 neue Knochenmetastasen in der Skelettszintigraphie oder das Auftreten von Weichteilmetastasen > 2 cm nach RECIST 1.1) unter laufender Hormontherapie bei einem Serum-Testosteronlevel von < 50 ng/dl bzw. < 1,7 nmol/l (3).
 
Für das mCRPC war die Chemotherapie mit Docetaxel seit der TAX327-Studie im Jahre 2004 (4) lange Zeit der Therapiestandard mit nachgewiesenem Überlebensvorteil, allerdings wurden in den letzten Jahren einige neue Substanzen zugelassen, deren Wirksamkeit sowie deren sinnvolle Therapiesequenz aktuell in Studien untersucht werden.
 

Erstlinientherapie
 
Docetaxel
 
Seit 2004 ist Docetaxel in Kombination mit Prednison als Standard-Erstlinientherapie beim mCRPC zugelassen. Zur Zulassung führten die Ergebnisse der prospektiv randomisierten TAX-327-Studie (Tab. 1), die an 1.006 Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil von Docetaxel gegenüber Mitoxantron nachweisen konnten. So zeigte Docetaxel in der Dosis 75 mg/m2 alle 3 Wochen (+ 5 mg Prednison 2x täglich) einen medianen Überlebensvorteil von 19,2 Monaten vs. 16,3 Monaten gegenüber Mitoxantron sowie eine 3-Jahres-Überlebensrate von 18,6% gegenüber 13,5% (5). Es konnte zudem bei Patienten mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate aktuell gezeigt werden, dass eine wöchentliche Gabe mit entsprechender Dosisreduktion auf 35 mg/m2 der klassischen Therapie bzgl. des Gesamtüberlebens (OS) nach einem Jahr nicht unterlegen ist (6). Nach gutem primären Ansprechen kann bei Patienten mit erneut progredientem mCRPC auch eine Docetaxel-Rechallenge erwogen werden, wobei eine sorgfältige Patientenselektion erfolgen und die kumulative Toxizität beachtet werden muss (7). Eine aktuelle Arbeit konnte z.B. zeigen, dass Patienten mit einem therapiefreien Intervall von mind. 3 Monaten besonders von einer erneuten Applikation profitierten (8).
 
Tab. 1: Erstlinientherapie des mCRPC.
Studie Therapie Anzahl Medianes OS
(Monate)
p-Wert HR
TAX-327 Docetaxel
vs. Mitoxantron
n=1.006 19,2 vs. 16,3 p=0,004 0,70
COUGAR-302 Abirateron
vs. Placebo
n=1.088 34,7 vs. 30,3 p=0,0033 0,75
PREVAIL ENZA vs. Placebo n=1.715 35,3 vs. 31,3 n.a. 0,70
 
 
 
Abirateronacetat
 
Seit 2013 durch die EMA zugelassen, stellt Abirateron (AA) (+ Prednison, P) einen wichtigen Baustein in der Erstlinientherapie des mCRPC dar. Die Ergebnisse der COUGAR-302-Studie, die zur Zulassung führten, zeigten in der finalen Analyse bei einem medianen Follow-up von 49,2 Monaten ein signifikant höheres OS für AA (1.000 mg/d, + 2x 5 mg P/d) gegenüber der Placebo-Gruppe (34,7 Monate vs. 30,3 Monate; p=0,0033). Als CYP17A1-Inhibitor beeinflusst AA über die 17a-Hydroxylase und die 17, 20-Lyase nicht nur die Androgen-Biosynthese, sondern erhöht als unerwünschte Wirkung auch die Synthese von Mineralkortikoiden. Aus diesem Grund muss neben der monatlichen Kontrolle der Leberenzyme auf eine regelmäßige Einnahme von niedrig dosiertem P (5 mg 2x/d) geachtet werden, um Nebeneffekte wie arteriellen Hypertonus, Hypokaliämie und Wasserretention zu vermeiden (9).
 
 
Enzalutamid
 
Als Zweitgenerations-Androgenrezeptorblocker wurde Enzalutamid (ENZA) nach Veröffentlichung der Ergebnisse der PREVAIL-Studie 2014 in der Erstlinientherapie zugelassen. Es zeigte sich ein medianes OS von 35,3 Monaten im ENZA-Arm (n=626) gegenüber 31,3 Monaten in der Placebo-Gruppe (n=523) (10). Ergänzend zeigen die Ergebnisse der Phase-II-Studie TERRAIN für Patienten mit asymptomatischem oder minimal symptomatischem mCRPC einen deutlichen Vorteil bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) sowie ein signifikant geringeres Nebenwirkungsprofil für ENZA gegenüber der Einnahme des Erstgenerations-Androgenrezeptorblockers Bicalutamid (11).
 
 
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