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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Januar 2019 Überlebensvorteile in der Therapie des FL mit Obinutuzumab und des DLBCL mit Polatuzumab Vedotin

Auf einer Post-ASH-Pressekonferenz im Dezember 2018 in Frankfurt/Main erörterten Experten ausgewählte Kongress-Highlights. So berichtete Prof. Dr. Wolfgang Hiddemann, München, aktuelle Daten der GALLIUM-Studie, in der Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) auch nach 4 Jahren unter Obinutuzumab-Therapie (G) in allen Studienendpunkten im Vergleich zum Standard (Rituximab, R) profitieren. Beim diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurden vielversprechende Studienergebnisse zu dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab Vedotin von Prof. Dr. Georg Lenz, Münster, vorgestellt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) der Patienten konnte hier mehr als verdoppelt werden.
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Konsistent verbessertes PFS unter Obinutuzumab beim FL

Die Immun-Chemotherapie stellt den Standard für unvorbehandelte Patienten mit FL dar. Die Mehrheit der Patienten rezidiviert allerdings innerhalb von 2 Jahren. In der randomisierten Phase-III--Studie GALLIUM wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie mit G vs. R bei Patienten mit fortgeschrittenem FL ohne Vorbehandlung ver-glichen (jeweils in Kombination mit einem Chemotherapie-Backbone, entweder CHOP, CVP oder Bendamustin). Bereits in der Primär-analyse konnte nach einem medianen Follow-up von 34,5 Monaten ein signifikanter Vorteil im primären Endpunkt, dem investigator (INV)-assessed progressionsfreien Überleben (PFS), mit G-Chemo im Vergleich zu R-Chemo gezeigt werden. Nach einer längeren Nachbeobachtung (57,3 Monate) zeigte sich der Vorteil unter G-Chemo im Vergleich zu R-Chemo als konsistent. Das INV-PFS blieb weiterhin besser unter der Kombination mit Obinutuzumab: 78,1 Monate unter G-Chemo vs. 67,2 unter R-Chemo (HR=0,73; 95%-KI: 0,59-0,90; p=0,0034) (1). Ein Unterschied im OS wurde dagegen nicht beobachtet. Dies sei laut Hiddemann nicht verwunderlich, da FL-Patienten mittlerweile nahezu die gleiche Lebenserwartung hätten wie die gesunde Normalbevölkerung.
 
Abb. 1: Signifikant verbessertes progressionsfreies und Gesamtüberleben (PFS und OS) unter Polatuzumab-BR versus BR. BR=Bendamustin+Rituximab
Abb. 1: Signifikant verbessertes progressionsfreies und Gesamtüberleben (PFS und OS) unter Polatuzumab-BR versus BR. BR=Bendamustin+ Rituximab


Das Sicherheitsprofil entsprach dem der Primäranalyse. Das Auftreten aller unerwünschten Nebenwirkungen (AEs) war zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Allerdings waren AEs von Grad 3-5 und ernste AEs häufiger unter G-Chemo. Wie schon in der Primäranalyse waren Grad-3-5-Infektionen (22,2% vs. 18,6%), Grad-3-5-Neutropenien (und assoziierte Komplikationen 48,4% vs. 41,4%) sowie Grad-3-5-Zweitmalignome (6,9% vs. 4,4%) numerisch höher bei Patienten, die mit G-Chemo anstatt mit R-Chemo behandelt wurden. Darüber hinaus bestätigte sich nach der längeren Nachbeobachtungszeit auch die Beobachtung, dass die minimale Rest-erkrankung (MRD) zum Ende der Induktion (EOI) eine signifikant prognostische Bedeutung besitzt, erklärte Hiddemann (2). So blieb eine zum EOI erreichte MRD-Negativität bei der Mehrzahl der Patienten während der Erhaltungstherapie erhalten (HR=0,38; KI: 0,26-0,56; p<0,0001). Von den Patienten, die zum EOI noch MRD-positiv waren, erreichten 92% im G-Chemo-Arm und 78% im R-Chemo-Arm durch die Erhaltungstherapie eine MRD-Negativität (2). Eine MRD-Positivität war weiterhin mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine frühe FL-Progression oder Tod assoziiert.
 
Abb. 2: 4-Jahres-Update der GALLIUM-Studie: Progressionsfreies Überleben unter Rituximab (R)-Chemotherapie versus Obinutuzumab (G)-Chemotherapie.
Abb. 2: 4-Jahres-Update der GALLIUM-Studie: Progressionsfreies Überleben unter Rituximab (R)-Chemotherapie versus Obinutuzumab (G)-Chemotherapie.


DLBCL: Polatuzumab Vedotin äußerst vielversprechend

Das übliche Vorgehen beim DLBCL ist eine Frontline-Therapie mit R-CHOP. Damit können etwa 70% der Patienten geheilt werden, so Lenz. Patienten, die nicht darauf ansprechen oder rezidivieren, erhalten eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation. Mit dem Anti-körper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab Vedotin wird nun ein neuartiger Ansatz untersucht, sagte Lenz.

Auf dem ASH wurden nun die Ergebnisse einer prospektiven Phase-Ib/II-Studie vorgestellt, in denen Polatuzumab Vedotin + Bendamustin (B) mit R oder G bei rezidiviertem/refraktärem (r/r) DLBCL getestet wurde (3). Die primären Studienendpunkte waren das komplette Ansprechen (CR), ermittelt anhand von PET-CT zum Ende der Behandlung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC). Sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens (DoR) und das IRC-PFS. Wie Lenz berichtete, zeigte sich in der randomisierten Phase-II-Untersuchung unter Polatuzumab-BR eine signifikant höhere CR-Rate (40% vs. 18% unter BR; p=0,0026). 6 Patienten (15%) hatten ein anhaltendes Ansprechen von ≥ 20 Monaten ohne weitere Therapie. Sowohl das PFS als auch das OS waren unter Polatuzumab-BR gegenüber BR signifikant verbessert.

Darüber hinaus war das Sicherheitsprofil unter Polatuzumab Vedotin akzeptabel, so Lenz: „Es handelt sich um einen allgemein sicheren Ansatz mit einer vielversprechenden Wirksamkeit bei Patienten mit r/r DLBCL. Der nächste Schritt wird sein, das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bei DLBCL-Patienten ohne Vorbehandlung zu testen.“

sk

Quelle: Pressegespräch „Post-ASH 2018: Highlights zur Therapie von Lymphomen und Hämophilie“, 12.12.2018, Frankfurt am Main; Veranstalter: Roche

Literatur:

(1) Townsend W et al. ASH 2018; Abstract 1597.
(2) Pott C et al. ASH 2018; Abstract 396.
(3) Sehn LH et al. ASH 2018; Abstract 1683.


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