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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Januar 2019

Überlebensvorteile in der Therapie des FL mit Obinutuzumab und des DLBCL mit Polatuzumab Vedotin

Auf einer Post-ASH-Pressekonferenz im Dezember 2018 in Frankfurt/Main erörterten Experten ausgewählte Kongress-Highlights. So berichtete Prof. Dr. Wolfgang Hiddemann, München, aktuelle Daten der GALLIUM-Studie, in der Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) auch nach 4 Jahren unter Obinutuzumab-Therapie (G) in allen Studienendpunkten im Vergleich zum Standard (Rituximab, R) profitieren. Beim diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurden vielversprechende Studienergebnisse zu dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab Vedotin von Prof. Dr. Georg Lenz, Münster, vorgestellt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) der Patienten konnte hier mehr als verdoppelt werden.
Konsistent verbessertes PFS unter Obinutuzumab beim FL

Die Immun-Chemotherapie stellt den Standard für unvorbehandelte Patienten mit FL dar. Die Mehrheit der Patienten rezidiviert allerdings innerhalb von 2 Jahren. In der randomisierten Phase-III--Studie GALLIUM wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie mit G vs. R bei Patienten mit fortgeschrittenem FL ohne Vorbehandlung ver-glichen (jeweils in Kombination mit einem Chemotherapie-Backbone, entweder CHOP, CVP oder Bendamustin). Bereits in der Primär-analyse konnte nach einem medianen Follow-up von 34,5 Monaten ein signifikanter Vorteil im primären Endpunkt, dem investigator (INV)-assessed progressionsfreien Überleben (PFS), mit G-Chemo im Vergleich zu R-Chemo gezeigt werden. Nach einer längeren Nachbeobachtung (57,3 Monate) zeigte sich der Vorteil unter G-Chemo im Vergleich zu R-Chemo als konsistent. Das INV-PFS blieb weiterhin besser unter der Kombination mit Obinutuzumab: 78,1 Monate unter G-Chemo vs. 67,2 unter R-Chemo (HR=0,73; 95%-KI: 0,59-0,90; p=0,0034) (1). Ein Unterschied im OS wurde dagegen nicht beobachtet. Dies sei laut Hiddemann nicht verwunderlich, da FL-Patienten mittlerweile nahezu die gleiche Lebenserwartung hätten wie die gesunde Normalbevölkerung.
 
Abb. 1: Signifikant verbessertes progressionsfreies und Gesamtüberleben (PFS und OS) unter Polatuzumab-BR versus BR. BR=Bendamustin+Rituximab
Abb. 1: Signifikant verbessertes progressionsfreies und Gesamtüberleben (PFS und OS) unter Polatuzumab-BR versus BR. BR=Bendamustin+ Rituximab


Das Sicherheitsprofil entsprach dem der Primäranalyse. Das Auftreten aller unerwünschten Nebenwirkungen (AEs) war zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Allerdings waren AEs von Grad 3-5 und ernste AEs häufiger unter G-Chemo. Wie schon in der Primäranalyse waren Grad-3-5-Infektionen (22,2% vs. 18,6%), Grad-3-5-Neutropenien (und assoziierte Komplikationen 48,4% vs. 41,4%) sowie Grad-3-5-Zweitmalignome (6,9% vs. 4,4%) numerisch höher bei Patienten, die mit G-Chemo anstatt mit R-Chemo behandelt wurden. Darüber hinaus bestätigte sich nach der längeren Nachbeobachtungszeit auch die Beobachtung, dass die minimale Rest-erkrankung (MRD) zum Ende der Induktion (EOI) eine signifikant prognostische Bedeutung besitzt, erklärte Hiddemann (2). So blieb eine zum EOI erreichte MRD-Negativität bei der Mehrzahl der Patienten während der Erhaltungstherapie erhalten (HR=0,38; KI: 0,26-0,56; p<0,0001). Von den Patienten, die zum EOI noch MRD-positiv waren, erreichten 92% im G-Chemo-Arm und 78% im R-Chemo-Arm durch die Erhaltungstherapie eine MRD-Negativität (2). Eine MRD-Positivität war weiterhin mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine frühe FL-Progression oder Tod assoziiert.
 
Abb. 2: 4-Jahres-Update der GALLIUM-Studie: Progressionsfreies Überleben unter Rituximab (R)-Chemotherapie versus Obinutuzumab (G)-Chemotherapie.
Abb. 2: 4-Jahres-Update der GALLIUM-Studie: Progressionsfreies Überleben unter Rituximab (R)-Chemotherapie versus Obinutuzumab (G)-Chemotherapie.


DLBCL: Polatuzumab Vedotin äußerst vielversprechend

Das übliche Vorgehen beim DLBCL ist eine Frontline-Therapie mit R-CHOP. Damit können etwa 70% der Patienten geheilt werden, so Lenz. Patienten, die nicht darauf ansprechen oder rezidivieren, erhalten eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation. Mit dem Anti-körper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab Vedotin wird nun ein neuartiger Ansatz untersucht, sagte Lenz.

Auf dem ASH wurden nun die Ergebnisse einer prospektiven Phase-Ib/II-Studie vorgestellt, in denen Polatuzumab Vedotin + Bendamustin (B) mit R oder G bei rezidiviertem/refraktärem (r/r) DLBCL getestet wurde (3). Die primären Studienendpunkte waren das komplette Ansprechen (CR), ermittelt anhand von PET-CT zum Ende der Behandlung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC). Sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens (DoR) und das IRC-PFS. Wie Lenz berichtete, zeigte sich in der randomisierten Phase-II-Untersuchung unter Polatuzumab-BR eine signifikant höhere CR-Rate (40% vs. 18% unter BR; p=0,0026). 6 Patienten (15%) hatten ein anhaltendes Ansprechen von ≥ 20 Monaten ohne weitere Therapie. Sowohl das PFS als auch das OS waren unter Polatuzumab-BR gegenüber BR signifikant verbessert.

Darüber hinaus war das Sicherheitsprofil unter Polatuzumab Vedotin akzeptabel, so Lenz: „Es handelt sich um einen allgemein sicheren Ansatz mit einer vielversprechenden Wirksamkeit bei Patienten mit r/r DLBCL. Der nächste Schritt wird sein, das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bei DLBCL-Patienten ohne Vorbehandlung zu testen.“
sk
Quelle: Pressegespräch „Post-ASH 2018: Highlights zur Therapie von Lymphomen und Hämophilie“, 12.12.2018, Frankfurt am Main; Veranstalter: Roche
Literatur:
(1) Townsend W et al. ASH 2018; Abstract 1597.
(2) Pott C et al. ASH 2018; Abstract 396.
(3) Sehn LH et al. ASH 2018; Abstract 1683.
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