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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

31. August 2018
Seite 1/4
Therapierelevanz molekularer Marker bei Myelodysplastischen Syndromen (MDS)

R. Shahswar, F. Thol, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie u. Stammzelltransplantation, Medizinische Hochschule Hannover.

Seit der Einführung von Next Generation Sequencing konnte in der Gruppe der malignen hämatologischen Neoplasien eine große Anzahl an rekurrent mutierten Genen identifiziert werden. Bei den myelodysplastischen Syndromen (MDS) sind bislang über 40 rekurrente Genmutationen bekannt, die besonders häufig Gene der DNA-Methylierung und des Splicing-Apparats betreffen. Die Beschreibung der Mutationen hat nicht nur dazu beigetragen, die komplexe Pathogenese der MDS besser zu verstehen, sondern sie können auch bei der Einschätzung der Prognose von Patienten als Ergänzung zum International Prognostic Scoring System (IPSS/IPSS-R) hilfreich sein. So ist bekannt, dass Mutationen in SF3B1 mit einer günstigen Prognose assoziiert sind, während andere Mutationen in den Splicing-Genen als prognostisch ungünstig bewertet werden. Zudem zeigen erste Daten bereits, dass Mutationen nicht nur prädiktive Marker für das Therapieansprechen sein können, sondern auch bei der Therapieentscheidung herangezogen werden. Die Entwicklung von IDH1- und IDH2-Inhibitoren hat gezeigt, dass eine zielgerichtete Therapie auch bei MDS möglich sein kann. Künftig wird es eine wichtige Aufgabe sein, den prognostischen Einfluss molekularer Marker mit bestehenden Prognose-Scores zu vereinen, ihren Stellenwert im therapeutischen Vorgehen zu berücksichtigen und neue Optionen für zielgerichtete Therapien zu entwickeln.
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Definition, Einteilung und Klinik
 
Die MDS umfassen eine heterogene Gruppe von klonalen Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die morphologisch durch Dysplasiezeichen und Ineffizienz der Hämatopoese charakterisiert sind und im peripheren Blut durch den Ausfall einer oder mehrerer Zellreihen imponieren. Klinisch resultieren daraus Schwäche, Müdigkeit und Abgeschlagenheit (Anämie) sowie erhöhte Infektanfälligkeit (Neutropenie) und Blutungsneigung (Thrombozytopenie). Eine klinische Herausforderung stellen insbesondere bakterielle Infektionen dar, die nicht selten als neutropene Sepsis bei später Diagnosestellung und verzögerter Therapieeinleitung letal verlaufen können. Bei ca. 30% der Patienten kann im Verlauf der Erkrankung eine Progression in eine akute myeloische Leukämie (AML) beobachtet werden (1).
 
Die MDS-Erkrankungen sind eine Erkrankung des älteren Patienten mit einem mittleren Erkrankungsalter von 70 Jahren. Die Inzidenz steigt in dieser Altersgruppe auf über 30/100.000 Einwohner an (1). Hiervon abzugrenzen sind die kindlichen MDS, denen eine andere Pathogenese zugrundeliegt und die oftmals hereditär bedingt sind (2). Verschiedene Risikofaktoren begünstigen das Auftreten von MDS; insbesondere werden Benzole, organische Lösungsmittel (auch berufsbedingt möglich, z.B. in der Kautschuk-Industrie), ionisierende Strahlung und alkylierende Substanzen mit der Entstehung assoziiert (3). Bei zugrundeliegendem Verdacht kann diagnostisch bereits der periphere Blutausstrich wichtige Hinweise liefern, ersetzt jedoch nicht die zytologische und histopathologische Beurteilung des Knochenmarks. Neben der klassischen Pappenheimfärbung helfen spezielle PAS-, Peroxidase- und Eisenfärbungen dabei, Dysplasiezeichen in den Zellreihen und eventuell vorhandene Ringsideroblasten zu erkennen. Zur Abgrenzung eines MDS von einer AML ist die Quantifizierung des medullären und peripheren Blastenanteils obligat. Komplettiert wird der diagnostische Algorithmus durch die zytogenetische Untersuchung, die helfen kann, weitere Faktoren zu identifizieren (del(5q)), die für Prognose und Therapieauswahl wichtig sein können. Eine durchflusszytometrische Untersuchung (FACS-Analyse) kann ergänzend durchgeführt werden, ist jedoch nicht zwingend erforderlich.
 
Differentialdiagnostisch gilt es, eine Reihe sekundärer Ursachen einer Dysplasie, insbesondere alimentär bedingte Vitamin-Mangelzustände, vorab auszuschließen. Eine genaue Medikamenten- und Familienanamnese ist unabdingbar, gilt es auch medikamentös-/toxisch-bedingte Veränderungen der Hämatopoese sowie hereditäre Knochenmarkerkrankungen (Telomeropathien, Fanconi-Anämie) als Ursachen einer Dysplasie abzugrenzen. Diese reaktiven bzw. sekundären Formen gehen nicht mit MDS-typischen molekularen Veränderungen einher. Es ist jedoch anzumerken, dass der Nachweis einer charakteristischen Mutation nicht zwangsläufig für das Vorliegen eines MDS spricht. Anhand umfassender Gensequenzierungen konnte gezeigt werden, dass auch bei gesunden Menschen in zunehmendem Alter AML- und MDS-typische somatische Mutationen auftreten können (z.B. Mutationen in den Genen TET2, DNMT3A oder ASXL1) ohne dass weitere Kriterien einer malignen hämatologischen Neoplasie erfüllt werden (Abwesenheit von Dysplasien der Hämatopoese im Knochenmark; kein Nachweis einer Blastenvermehrung im Knochenmark) (4). Um eine Abgrenzung zum MDS zu treffen, wurde der Begriff der klonalen Hämatopoese unbestimmten Potentials (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) eingeführt (4, 5). Diese benigne altersabhängige Entität, die als Nachweis der Klonalität das Vorliegen einer somatischen Mutation mit einer varianten Allelfrequenz (VAF) von mind. 2% erfordert, hat per se keinen Krankheitswert, geht jedoch mit einem erhöhten Transformationsrisiko in eine maligne hämatalogische Neoplasie sowie einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einher (Progressionsrate: 0,5-1% pro Jahr) (4).
 
Die Einteilung der MDS nach den Kriterien der WHO wurde 2016 überarbeitet (6). Zytogenetische Aberrationen finden sich in ca. 50% aller MDS-Patienten. Einige dieser Aberrationen wie z.B. del(5q) oder del(20q) sind charakteristisch für MDS. Weitere häufige chromosomale Veränderungen, die mit einer Häufigkeit von 5-10% angegeben werden, betreffen die Chromosomen 7 (7/7q) und 8 (+8) (7). Die zytogenetische Untersuchung nimmt nicht nur einen diagnostischen Stellenwert ein. Die Erfassung des Karyotyps wird auch zur Risikostratifzierung herangezogen und ist Bestandteil aller bis dato etablierten Prognose-Scores. 1997 wurde durch Greenberg und Kollegen der IPSS eingeführt (8). Anhand morphologischer und zytogenetischer Kriterien werden 4 Risikogruppen unterschieden (niedrig, intermediär 1, intermediär 2 und hohes Risiko). Im Jahre 2012 wurde der IPSS erneut von Greenberg und Kollegen zum Revised IPSS (IPSS-R) überarbeitet (9).
 
 
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