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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. November 2019
Seite 1/5
Therapiemanagement bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen*: Nasopharynxkarzinome

S. Franzen1, U. Kontny1, B. Timmermann2, H. Christiansen3. 1Sektion Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Aachen, 2Westdeutsches Protonenzentrum Essen, 3Klinik für Strahlentherapie und spezielle Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover, *Gemäß den Empfehlungen der GPOH-NPC-Studiengruppe (Multizentrisches Register NPC–2016)

Das Nasopharynxkarzinom (NPC) entsteht als seltener maligner Tumor aus den Epithelzellen des Nasopharynx. Dem Epstein-Barr-Virus (EBV) kommt eine Schlüsselfunktion bei der Entstehung des NPC zu, dazu kommen Umweltfaktoren wie Nikotinabusus und Ernährung sowie genetische Faktoren. Bei unspezifischen klinischen Symptomen zeigt sich bei Erstdiagnose zumeist ein lokal fortgeschrittenes Stadium mit lymphogener Metastasierung bei 90% der Patienten. Fernmetastasen bei Erstdiagnose zeigen sich bei ca. 5-10%. Die Diagnose des NPC erfolgt histologisch und wird durch eine abnorme IgA-Immunantwort gegen EBV-VCA und den Nachweis einer hohen Plasma-EBV-DNA-Last gestützt. Die besten Behandlungsergebnisse bei Kindern und Jugendlichen mit fortgeschrittenem lokoregionären Befall, mit Gesamt- und ereignisfreien Überlebensraten > 90%, wurden durch eine neoadjuvante Chemotherapie, gefolgt von einer Radiochemotherapie (RCT) und anschließender Erhaltungstherapie mit Interferon-β erreicht, wie in den GPOH-Studien NPC-93 und NPC-2001 gezeigt werden konnte. Das Hauptziel des GPOH-Registers für NPC ist die Gewährleistung eines hohen Qualitätsstandards für Diagnostik und Therapie. Bereitgestellt werden eine kostenfreie Referenzbeurteilung von Histologie, Virologie, DPD-Mutationsanalyse und radiologischer Diagnostik ebenso wie eine Beratung in Therapiefragen durch die NPC-GPOH-Studiengruppe. Langzeitfolgen wie Xerostomie, endokrine Ausfälle, Gewebsfibrose und sekundäre Neoplasien korrelieren mit der Dosis der Strahlentherapie, sodass zukünftige Behandlungsstrategien auf eine Verringerung der Strahlungsintensität gerichtet sind. Für Patienten mit Metastasen oder Rezidiven werden neue Therapiemöglichkeiten wie die Verwendung EBV-spezifischer T-Zellen oder Checkpoint-Inhibitoren evaluiert.
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Pflichttext
Bezüglich der Inzidenzraten des NPC zeigen sich regionale Unterschiede, wobei die höchste Inzidenz bei Erwachsenen in Südostasien zu finden ist. In Deutschland macht das NPC etwa 0,2% aller Tumorerkrankungen im Kindesalter aus mit einer Inzidenzrate von 0,1 pro 100.000 Patienten zwischen dem 15. und 17. Lebensjahr (1). Unter Bevorzugung des männlichen Geschlechts ist die Altersverteilung bimodal, eine Spitze projiziert sich auf die Adoleszenz und eine andere auf die Patientengruppe zwischen 55 und 59 Jahren (2).
 

Pathogenese
 
Die Pathogenese des NPC ist als mehrstufiger Prozess unter Wechselwirkung verschiedener Faktoren zu verstehen. Da das NPC eine der häufigsten Krebsarten in Südostasien darstellt, haben epidemiologische Studien dieser Region eine große Rolle im Verständnis der Pathogenese gespielt.


Drei Hauptfaktoren
 
  • Umweltfaktoren: Bezüglich der Beeinflussung durch Umweltfaktoren existiert eine große Anzahl von Fall-Kontroll-Studien, die in verschiedenen Populationen in Südostasien, Alaska, dem Mittelmeerraum und Nordamerika zeigen konnten, dass der Verzehr von gesalzenem Fisch und anderen konservierten Lebensmitteln, die große Mengen Nitrosodimethylamine enthalten, zur Entwicklung von NPC prädisponieren (2).
  • Genetische Faktoren: Drei unabhängige genomweite Assoziationsstudien haben einzelne Nukleotidpolymorphismen in der MHC-Region identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko für nasopharyngeale Karzinome verbunden sind (3). Es wurde eine konsistente Korrelation zwischen NPC und dem vorherrschenden chinesischen HLA-A2-Subtyp (HLA-A*0207) gezeigt, wohingegen keine Assoziation mit dem vorherrschenden kaukasischen Subtyp (HLA-A*0201) bestand (4). Die HLA-Typen AW19, BW46 und B17 wurden ebenfalls mit einem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht, während HLA-A11 mit einem reduzierten Risiko verbunden ist (5).
  • EBV: Eine enge hervorzuhebende Assoziation existiert bezüglich der Ätiologie und Pathogenese von NPC und EBV (6). Eine monoklonale EBV-Infektion findet sich bei mehr als 98% der präinvasiven Läsionen. Die EBV-infizierten Epithelzellen exprimieren die EBV-Antigene EBNA1, LMP1 und -2 sowie EBERs. In-vitro- und In-vivo-Modelle haben gezeigt, dass LMP1 und insbesondere LMP2 sowie virale miRNAs, insbesondere BART miRNA, eine wichtige Rolle bei der bösartigen Transformation der NPC-Zellen spielen (7). 

Eine aberrante Immunantwort auf EBV mit hohen Titern von IgA gegen das virale Kapsidantigen (VCA) und Early Antigen (EA) wird früh in der Erkrankung beobachtet und zusammen mit zirkulierender Plasma-EBV-DNA in endemischen Regionen in Südchina zum Tumorscreening verwendet (8-10).
 

Klinik
 
Die Erstdiagnose erfolgt zumeist im lokal fortgeschrittenen Stadium (Abb. 1). Dies erklärt sich durch die Tumorlokalisation im Nasopharynx mit zunächst ausbleibenden oder unspezifischen klinischen Symptomen. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegen bereits bei 90% der Patienten lymphogene Metastasen und bei 5-11% Fernmetastasen vor. Die Lokalisation von Fernmetastasen betrifft Knochen (67%), Lunge (20%), Leber (30%), Knochenmark (23%) und Mediastinum (11, 12).
 
Junge Patienten fallen bei Erstdiagnose häufig mit Symptomen auf, die auf dem lokal verdrängenden Tumorwachstum beruhen. Nasale Beschwerden wie Epistaxis und behinderte Nasenatmung sind fast immer vorhanden, am zweithäufigsten werden otologische Symptome wie Hörverlust und Tinnitus beschrieben, welche aus einer Dysfunktion der Eustachischen Röhre, verursacht durch das Wachstum des Tumors in den paranasopharyngealen Raum entstehen. Die dritthäufigsten Symptome sind Hirnnervenparesen, zumeist den Nervus trigeminus oder N. abducens betreffend, die durch raumfordernde Wirkung des Tumors sowie Schädel-basiserosion entstehen.
 
In einer retrospektiven Analyse von 4.768 Patienten wurden bei Tumorerstdiagnose folgende Symptome identifiziert: Lymphadenopathie (75,8%), Störungen der nasalen Atmung und Epistaxis (73,4%), Hörbeeinträchtigungen (62,4%), Kopfschmerzen (34,8%), Diplopie (10,7%), faziale Hypästhesie (7,6%), Gewichtsverlust (6,9%) und Trismus (3,0%) (13).
 
Abb. 1: MRT bei Erstdiagnose NPC.
MRT bei Erstdiagnose NPC

 
 
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