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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2018
Seite 1/5
Aktuelle Therapiekonzepte beim malignen Melanom

P. Schummer, B. Schilling, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Würzburg.

Bis vor wenigen Jahren hatten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom eine sehr schlechte Prognose. Die Identifikation wichtiger Signalwege der Tumorbiologie sowie genetischer Veränderungen in Melanomzellen führte zur Entwicklung zielgerichteter Inhibitoren. Daneben führte das zunehmende Verständnis der Tumor-Immunzell-Interaktion zur Entwicklung spezifischer Checkpoint-Inhibitoren (CIs). Durch diese neuen Therapieoptionen konnte die Prognose von Melanom-Patienten wesentlich verbessert werden. Deren Einsatz in verschiedenen Tumorstadien und die Kombination mit anderen Therapien wurden und werden in unterschiedlichen klinischen Studien geprüft. Dieser Artikel fasst die aktuellen Entwicklungen zusammen.
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Während Patienten mit einem frühen Tumorstadium durch chirurgische Behandlung ein sehr gutes krankheitsspezifisches Überleben zeigen, stellt sich die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms weiterhin als Herausforderung dar (1, 2). Lange Zeit galt die konventionelle Chemotherapie als Mittel der Wahl. Durch Kombination unterschiedlicher Chemotherapeutika oder die zusätzliche Gabe von Interferon-alpha konnten zwar höhere Remissionsraten, jedoch kein verlängertes Gesamtüberleben (OS) erzielt werden. Darüber hinaus führte eine Polychemotherapie zu teils erheblichen Nebenwirkungen (3, 4). Bis vor einigen Jahren galt letztendlich die Monochemotherapie mit Dacarbazin als Standardtherapie des metastasierten Melanoms. Die Erforschung der Tumorbiologie sowie von Immunkaskaden führte dann jedoch in den letzten Jahren zur Entwicklung neuer, effektiver Therapieansätze, welche im Folgenden näher dargestellt werden sollen.
 
 
Zielgerichtete Therapie
 
Die Identifikation tumorrelevanter Signalwege sowie deren konstitutive Aktvierung durch spezifische Mutationen führte zur Entwicklung zielgerichteter Therapien. Ziel dieser Therapien ist die Blockade des aktivierten Signalwegs auf molekularer Ebene, um einem Tumorprogress entgegenzuwirken. Verglichen mit anderen soliden Tumoren zeigt das Melanom eine sehr hohe somatische Mutationslast auf (5). Es konnten einige Mutationen identifiziert werden, welche eine regelmäßige Häufung aufweisen. Hierbei spielt insbesondere der MAP-Kinase-Signalweg (RAS-RAF-MEK-ERK) eine signifikante Rolle. Zu den häufigsten Mutationen im Melanom zählen die Mutation im BRAF- (40-50%) und NRAS-Gen (ca. 20%). Beim akrallentiginösen Melanom oder Schleimhautmelanom (inkl. konjunktivaler Melanome) finden sich ebenfalls Mutationen in BRAF und NRAS, jedoch seltener als beim kutanen Melanom (6). Jedoch zeigen diese Subgruppen vermehrt Mutationen im KIT- und NF1-Gen (7), wohingegen das Uveamelanom vor allem Mutation von GNAQ und GNA11 und praktisch nie Mutationen von BRAF oder NRAS aufweist (8-10).
 
 
BRAF-Inhibitoren
 
Das BRAF-Gen kodiert für eine Serin-Threonin-Kinase, die im MAP-Kinase-Signalweg eine wichtige Rolle bei Proliferation und Überleben von Melanom-Zellen darstellt. Der überwiegende Anteil von Mutationen im BRAF-Gen findet sich an Codon 600 mit einem Aminosäurenaustausch von Valin durch Glutaminsäure (V600E). Darüber hinaus finden sich seltener andere Mutationen wie z.B. BRAF V600K (11). Mutiertes BRAF führt zu einer konstitutiven Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs und fördert dadurch Überleben, Proliferation und Metastasierungstendenz des Melanoms. Durch molekulare Inhibition von mutiertem BRAF kann diese Signalkaskade unterbrochen und der Tumorprogress deutlich reduziert werden. Dies wurde durch die Entwicklung der selektiven BRAF-Inhibitoren Vemurafenib, Dabrafenib und Encorafenib ermöglicht.
 
In einer Phase-III-Studie (BRIM-3) wurde unter 675 Patienten mit inoperabel metastasiertem, BRAF V600-mutiertem Melanom das Therapieansprechen von Vemurafenib (2x 960 mg) (n=337) mit einer Monochemotherapie mit Dacarbazin (1.000 mg/m2 KOF alle 3 Wochen) (n=338) verglichen (12). Das progressionsfreie Überleben (PFS) lag im Vemurafenib-Arm bei 6,9 Monaten, im Dacarbazin-Arm bei 1,6 Monaten (p<0,0001; HR=0,38). Das mediane OS (mOS) betrug 13,6 Monate und 9,7 Monaten (p=0,0008; HR=0,7). Die Ansprechrate für Vemurafenib lag bei 48% verglichen mit nur 5% im
Dacarbazin-Arm. In einer abschließenden Analyse der BRIM-3-Studie zeigte sich im Median ein längeres OS unter Vermurafenib mit einer Plateaubildung nach etwa 3 Jahren. Eine Kurvenannäherung beider Studienarme ist u.a. durch ein frühes Cross-over von Dacarbazin zu Vemurafenib (25% der Patienten) und möglicherweise konsekutiver Tumortherapien (etwa 50% der Patienten je Studien-Arm) wie z.B. einer Immuntherapie zu erklären (13).
 
Eine weitere Phase-III-Studie, die den BRAF-Inhibitor Dabrafenib mit Dacarbazin verglich, führte zu ähnlichen Ergebnissen (14). Dabei zeigte sich ein medianes PFS (mPFS) von 6,9 Monaten im Dabrafenib-Arm und 2,7 Monate im Dacarbazin-Arm (p<0,0001; HR=0,4). Das OS lag im Median bei 20,0 Monaten und 15,6 Monaten (HR=0,82) (14). Beide Studien führten zu einer Zulassung der jeweiligen BRAF-Inhibitoren bei der Therapie des BRAF-mutierten metastasierten Melanoms.
 
 
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