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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. Februar 2018 Therapiefreie Remission bei CML unter Nilotinib-Behandlung: Prognose so gut wie bei Weiterbehandlung

Das Absetzen von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) ist ein neues Therapieziel bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). In den beiden Studien ENESTfreedom und ENESTop blieb mehr als die Hälfte der Patienten, die Nilotinib (Tasigna®) entweder als Erst- oder als Zweitlinientherapie erhalten hatten, nach Absetzen des jeweiligen TKI ohne molekulares Rezidiv. Eine gepoolte Analyse beider Studien untersuchte, wie sich das Absetzen auf die Gesamt-prognose auswirkte (1).
Primärer Endpunkt beider Studien war die Rate an therapiefreien Remissionen (TFR) 96 Wochen nach Absetzen: In ENESTfreedom waren das 48,9%, in ENESTop 53,2% der Patienten. Darunter auch die Patienten, die nach einem Verlust der molekularen Remission erneut Nilotinib erhalten hatten. Der Anteil an Patienten mit mindestens „Major Molecular Remission” (MMR, d.h. BCR-ABL ≤ 0,1%) lag in ENESTfreedom nach 96 Wochen bei 95%; 89% waren nach 96 Wochen sogar in einer MR4,5 (d.h. BCR-ABL ≤ 0,0032%). Diese beiden Werte lagen bei den Patienten, die Nilotinib nicht abgesetzt hatten, bei 96% bzw. 92%. Ganz ähnliche Werte, so Guiseppe Saglio, Turin, bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Anlanta, ergaben sich in der ENESTop-Studie. Kein Patient erlebte eine Progression zu akzelerierter Phase oder Blastenkrise oder verstarb an der CML. „Die 96-Wochen-Daten unterschieden sich in beiden Studien nicht wesentlich von denen nach 48 Wochen; ein Absetzen ist also durchaus längerfristig zu erreichen.“

Wie bereits in anderen Absetzstudien nahmen nahezu alle Nebenwirkungen nach dem Absetzen der Therapie ab – mit einer Ausnahme: Die Häufigkeit muskuloskelettaler Schmerzen stieg während der ersten 48 Wochen (von 17% auf 34% in ENESTfreedom, von 14% auf 48% in ENESTop), aber sie waren nur selten vom Grad 3 oder 4 (nach 48 Wochen 2% (ENESTfreedom) bzw. 3% (ENESTop)); im zweiten 48-Wochen-Zeitraum ging die Frequenz wieder zurück auf 9% bzw. 15% (Grad 3/4 0% bzw. 1%). Beide Studien zeigen, dass Patienten in TFR nach Nilotinib-Therapie eine vergleichbare Prognose haben wie Patienten, die weiterhin mit dem TKI behandelt wurden. 3 Schwangerschaften im Verlauf der beiden Studien verliefen problemlos; die beiden Patientinnen sind weiterhin in einer tiefen molekularen Remission.


Nach Erstlinien-Nilotinib tendenziell längere TFR

Unter einer Behandlung mit dem Zweitgenerations-TKI Nilotinib erreichen mehr Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP) schneller eine tiefe molekulare Remission und qualifizieren sich dadurch für den Versuch eines Therapieabbruchs. Ob dabei nach Nilotinib auch die Chancen auf eine TFR höher sind, ist mangels direkter Vergleichsstudien unklar. Hinweise auf eine mögliche Überlegenheit von Nilotinib gibt eine vergleichende Analyse der beiden Studien EURO-SKI und ENESTfreedom, die Markus -Pfirrmann, München, präsentierte (2).

75 Patienten aus der EURO-SKI-Studie, die mit Imatinib zum Zeitpunkt des Therapiestops eine MR4,5 (d.h. BCR-ABL von ≤ 0,0032%) erreicht hatten, wurden mittels eines Propensity-Score-Matching-Modells mit 75 Patienten verglichen, die in ENESTfreedom das Gleiche mit Nilotinib erreicht hatten. Die molekular rezidivfreie Überlebensrate nach 12 Monaten lag in ENESTfreedom bei 51% und in EURO-SKI bei 41%. Diese numerische Erhöhung der Rate nach Nilotinib-Therapie (HR=1,50; 95%-KI: 0,76-2,95) war allerdings statistisch nicht signifikant (p=0,24).

Das Propensity-Score-Matching reduziert mögliche Ungleichgewichte zwischen den zu vergleichenden Patientenkohorten, kann sie aber nicht vollständig eliminieren. Zusammen mit den Resultaten der ENESTnd-Studie legen diese Ergebnisse jedoch nahe, dass eine Erstlinientherapie mit Nilotinib bei mehr Patienten die Voraussetzungen für einen Therapiestopp schafft und dass möglicherweise mehr Patienten nach Nilotinib eine TFR langfristig halten.

Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg

Josef Gulden

Literatur:

(1) Saglio G et al. Impact of treatment cessation on overall disease outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) attempting treatment-free remission (TFR): Findings from ENESTfreedom and ENESTop. ASH 2017, Abstract #1598.
(2) Pfirrmann M et al. Molecular recurrence-free survival (MRecFS) following imatinib vs. nilotinib in patients with chronic myleoid leukemia in chronic phase (CML-CP): Matched analysis of patients in EURO-SKI and ENESTfreedom. ASH 2017, Abstract #1601.


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