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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

02. Oktober 2019
Seite 1/4
Therapie der Aplastischen Anämie

F. Beier, J. Panse, T. H. Brümmendorf. Klinik f. Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation, Uniklinik RWTH Aachen.

Die Aplastische Anämie (AA) ist eine seltene Erkrankung aus dem Formenkreis der Bone-Marrow-Failure-Syndrome (BMFS). Pathophysiologisch liegt meistens ein autoimmunvermittelter T-Zell-Angriff auf das hämatopoetische Stammzellkompartiment vor, der je nach Schweregrad zu lebensbedrohlichen (Pan-)Zytopenien führt. Aktuell existieren in Abhängigkeit von Alter und Allgemeinzustand des betroffenen Patienten zwei alternative, klinisch relevante Therapiestrategien für die schwere Verlaufsform der Aplastischen Anämie (sAA): Eine immunsuppressive Therapie bestehend aus Ciclosporin A (CSA) alleine (v.a. bei älteren, komorbiden Patienten) oder in Kombination mit Antithymozytenglobulin (ATG), oder eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT), vorzugsweise in Form einer Knochenmarktransplantation. Für die Entscheidungsfindung zwischen beiden Strategien sind 3 Faktoren relevant: neben dem Alter des Patienten die Verfügbarkeit eines passenden Stammzellspenders und der erklärte Wille des Spenders zur Knochenmarkspende (anstatt der weniger belastenden Sammlung peripherer Blutstammzellen durch ein Aphereseverfahren). Der vorliegende Beitrag fasst die wichtigsten Aspekte der jeweiligen Therapieformen in der Erst- und Zweitliniensituation zusammen und beschreibt grundsätzliche Überlegungen hinsichtlich des möglichen Nebenwirkungsprofils, die bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen sind. Zudem erfolgt eine Darstellung innovativer neuer möglicher Therapieoptionen zur Behandlung der AA.
Kasuistik
 
Im Februar 2018 stellte sich eine 20-jährige Patientin zur Abklärung einer unklaren Panzytopenie vor. Diese war im Rahmen einer Routineuntersuchung beim Betriebsarzt vor einem Berufspraktikum aufgefallen. Im Differentialblutbild zeigten sich 9/nl Thrombozyten, 27/nl Retikulozyten, ein Hämoglobinwert (Hb) von 6,6 g/dl, 1,4/nl Leukozyten sowie 0,62/nl neutrophile Granulozyten. Klinisch gab die Patientin außer einer etwas vermehrten Regelblutung keine Beschwerden an. Die Knochenmarkpunktion ergab ein hypoplastisches Knochenmark ohne Dysplasiezeichen mit einer Zellularität von < 10% (Abb. 1). Durchflusszytometrisch zeigte sich ein minimaler Glycosyl-Phosphadityl-Inositol (GPI)-defizienter Klon von 0,1%, zytogenetisch ein normaler weiblicher Karyo-typ (46, XX). Die Patientin ist Einzelkind, eine unmittelbar eingeleitete Fremdspendersuche erbrachte einen HLA-kompatiblen Fremdspender, der bereit war, Knochenmark zu spenden. Eine im März durchgeführte alloSCT verlief bis dato nach über 15 Monaten Follow-up komplikationslos.
 
 
Abb. 1: Knochenmark einer 20-jährigen Patientin mit Erstdiagnose einer Aplastischen Anämie (HE-Färbung, 10x Vergrößerung).
Abb 1. Knochenmark

 

Diagnose, Klinik und Pathophysiologie
 
Die AA gehört zur Guppe hämatopoetischer Systemerkrankungen, die durch eine Abnahme der hämatopoetischen Stammzellreserve im Knochenmark charakterisiert ist und deshalb dem Formenkreis der BMFS zugeordnet wird. Hierzu zählen auch die Überlappungssyndrome mit der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH), das hypoplastische Myelodysplastische Syndrom (MDS), die Fanconi-Anämie und die Gruppe der Telomererkrankungen (1). Die AA ist durch eine hyporegenerative (Pan-)Zytopenie und den sich daraus ergebenden Symptomen der Anämie, Thrombozytopenie und Granulozytopenie gekennzeichnet, insbesondere Abgeschlagenheit (Fatigue), Blässe, Blutungs- und Infektneigung (2).
 
Die AA ist eine sehr seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 2 pro 1 Mio. Personen pro Jahr und einer 2-gipfligen, geschlechtlich ausgeglichenen Erkrankungshäufigkeit im Kindes- und jungen Erwachsenenalter (zwischen 10 und 25 Jahren) sowie im Alter > 60 Jahre (1, 2). Diagnostisch ist ein histologisch beurteiltes, hypoplastisches Knochenmark wegweisend für die Diagnose einer AA. Neben einer auf < 25% reduzierten Hämatopoese bedarf es zur Diagnose der AA einer Zytopenie von mind. 2 der 3 hämatopoetischen Zellreihen, d.h. Thrombozyten < 50/nl, neutrophile Granulozyten < 1.500/nl und Hämoglobin < 10 g/dl bzw. Retikulozyten < 60/nl. Im klinischen Alltag wird zur Beurteilung der erythropoetischen Reihe zwar primär der Hb-Wert herangezogen, gerade zur Diagnose-Stellung und Schweregradfestlegung der AA ist aber der für die Knochenmarksfunktion aussagekräftigere Absolutwert der Retikulozyten zu beachten (3). Die AA lässt sich in 3 Schweregrade einteilen: moderate bzw. nicht schwere AA (mAA), die schwere sAA und die sehr schwere AA (vsAA) (Tab. 1).
 
Tab. 1: Einteilung der Schweregrade der Aplastischen Anämie.
Hypoplastisches Knochenmark
(Zellularität < 25% Voraussetzung für Diagnose sAA & vsAA)
moderate/nicht-schwere AA
(mAA)
schwere AA
(sAA)
sehr schwere AA
(vsAA)
Alle AA-Formen, die nicht die Kriterien für eine schwere oder sehr schwere AA erfüllen · Neutrophile < 500/nl
· Thrombozyten < 20/nl
· Retikulozyten < 20/nl
· 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein
· Neutrophile < 200/nl
· Thrombozyten < 20/nl
· Retikulozyten < 20/nl
· 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein
 
 
Die Diagnose AA ist eine Ausschlussdiagnose und setzt eine leitliniengerechte klinische Aufarbeitung einschließlich ausführlicher Labordiagnostik und Untersuchung auf eine GPI-Defizienz voraus (Tab. 2) (3).
 
Tab. 2: Diagnostische Work-up- und Ausschlussdiagnosen für die Aplastische Anämie.
 
Anamnese Ausführliche Medikamenten- (einschl. Drogen), Reise-, Berufs- und Familienanamnese, Frage nach Infektionen, (Be-)Strahlungsexposition, Noxen
Klinik Blutungs-/Anämiezeichen, Ikterus, Spleno-/Hepatomegalie, Lymphadenopathie, Nagel-Dystrophien, Leukoplakien, Pigment-Anomalien, Skelett-/Zahn-Anomalien, Kleinwuchs, Lungenveränderungen
Labor Differentialblutbild, absolute Retikulozytenzahl (2x), Ferritin, Vitamin B12, Folsäure, LDH, Bilirubin; Quick-Wert, PTT, Fibrinogen, CRP, Gesamteiweiß, AST/ALT, AP, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker, IG, Eiweißelektrophorese, Antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-DS-Antikörper
KM-Diagnostik Knochenmarkzytologie, Knochenmarkhistologie (mind. 15 mm), Zytogenetik
Serologie EBV, CMV, Hepatitis A, B, C, HIV, Parvovirus B19
Bildgebung Röntgen-Thorax, Abdomensonographie
Spezialuntersuchung HLA-Typisierung, „chromosomal breakage test“, Telomerlängenbestimmung (sowie z.B. bei positivem Screeningergebnis: genetische Mutationsanalyse)
Ausschlussdiagnosen Hypoplastische akute Leukämie, (hypoplastisches) Myelodysplastisches Syndrom, Haarzell-Leukämie und andere Lymphome, Knochenmarkinfiltration durch solide Tumoren, Osteomyelofibrose, Hypersplenismus, schwere megaloblastäre Anämie, Anorexia nervosa, systemischer Lupus erythematodes, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, isolierte Aplastische Anämie („pure red cell aplasia“), Mykobakteriose, Aplasie nach Chemotherapie oder Strahlentherapie
 
 
Next Generation Sequencing (NGS)-Untersuchungen auf bekannte molekulare Marker, wie sie beim MDS gesehen werden, haben außerhalb klinischer Studien aktuell keinen unmittelbaren diagnostischen oder prognostischen Stellenwert (1, 3). Pathophysiologisch liegen in ca. 90% der Fälle erworbene Ursachen zugrunde, in ca. 5-10% liegt eine hereditäre Ursache vor (1, 3, 4).
 
Nach aktuellem Wissensstand liegt bei der Mehrzahl der erworbenen Fälle einer idiopathischen AA eine Gamma-Interferon-vermittelte autoimmunologische T-Zell-Reaktion gegen hämatopoetische Stammzellen vor (5). Hierunter kommt es im Verlauf zu einer Depletion des hämatopoetischen Stammzellpools, progredientem Knochenmarkversagen (bone marrow failure) und konsekutiver Ausbildung einer Panzytopenie.
 
Hinsichtlich der hereditären aplastischen Syndrome sind im Erwachsenenalter insbesondere die Telomererkrankungen hervorzuheben (4, 6). Bei diesen führt eine Mutation im Bereich der Telomerregulation zur Erschöpfung des Stammzellpools (4, 6). Die durch die Mutationen verursachte Telomerdysregulation führt zu einer vorzeitigen zellulären Alterung auf Telomerebene, was zu einer replikativen Seneszenz des hämatopoetischen Stammzellkompartiments führt. Wichtig ist, dass vor Beginn einer Therapieeinleitung die adäquate Diagnostik zum Ausschluss dieser sich pathophysiologisch grundsätzlich von der typischen erworbenen AA des Erwachsenen zu unterscheidenden Subgruppe erfolgt. Das Screening erfolgt durch Bestimmung der Telomerlänge in peripheren Blutzellen, welche bei Vorliegen einer Telomeropathie dramatisch, meist unter der 1% Perzentile gesunder Individuen verkürzt ist (7, 8).
 
 
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