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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. September 2019
Seite 1/4
Thalassämien

H. Cario, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Ulm.

Hämoglobinopathien sind die häufigsten monogenen Erberkrankungen weltweit. Die epidemiologisch und klinisch bedeutendsten Erkrankungen sind die Thalassämien und die Sichelzellkrankheit. Die Thalassämien sind eine heterogene Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen auf der Basis einer quantitativen Störung der Globinketten-Synthese. Auch wenn diese Erkrankungen aufgrund früherer Migrationsbewegungen bereits seit längerem in Deutschland bekannt sind, stellt die in den vergangenen beiden Jahren sprunghaft gestiegene Patientenzahl eine besondere gesellschaftliche und medizinische Herausforderung dar. Der nachfolgende Artikel bietet eine kurze Übersicht zu Ätiologie, Pathogenese, klinischer Präsentation, zum aktuellen Stand der Behandlung der Thalassämien sowie einen Ausblick auf neue Behandlungsoptionen.
Hämoglobinopathien sind die häufigsten monogenen Erberkrankungen weltweit. Jährlich werden global etwa 500.000 Kinder mit einer schweren Hämoglobinerkrankung geboren. Etwa 500 genetische Veränderungen, die zu einer quantitativen Störung (z.B. Sichelzellhämoglobin=HbS) und mehr als 1.200 genetische Veränderungen, die zu einer qualitativen Hämoglobinopathie führen, sind bekannt (1, 2).

Die Thalassämien sind eine heterogene Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen auf der Basis einer quantitativen Störung der Globinketten-Synthese mit entsprechend reduzierter Hämoglobinproduktion (3). In Abhängigkeit von den involvierten Globingenen wird die Erkrankung als α- oder β-Thalassämie bezeichnet.


α-Thalassämien

Den α-Thalassämien liegen Defekte der α-Globin-Synthese zugrunde. Sie kommen in hoher Frequenz in subtropischen Malaria-Endemiegebieten Asiens, des Nahen und Mittleren Ostens und Afrikas vor, weniger häufig im Mittelmeerraum (3, 4).

Die molekulare Ursache ist meistens eine partielle oder totale Deletion eines oder mehrerer der insgesamt vier α-Globingene (HBA1, HBA2), die die α-Ketten-Produktion regulieren (normal: αα/αα, pathologisch: –α/αα bis --/--). Der Schweregrad der hämatologischen und klinischen Krankheitsbilder der verschiedenen α-Thalassämie-Subtypen korreliert mit der Anzahl der vom Aktivitätsverlust betroffenen Gene (4, 5). Eine Vielzahl unterschiedlich ausgedehnter Deletionen mit regionaler Präferenz ist bekannt. Die α+-Thalassämien treten in allen o.g. Regionen in einer Prävalenz von meist 5-20% auf. Die α°-Thalassämien kommen hingegen hauptsächlich in Südostasien vor (4). Neben den häufigen Deletionen existieren sog. Nicht-Deletionsformen, bei denen die betroffenen Gene strukturell vorhanden, aber inaktiv sind. Für die nicht auf einer Deletion beruhenden Mutationen wird die Schreibweise „T“ verwendet (αT). Die Mutationen, u.a. für das Hämoglobin Constant Spring, finden sich vornehmlich im α2-Globingen, dem dominanten der beiden gekoppelten Gene, und verursachen einen stärker ausgeprägten Phänotyp als α+-Deletionen (4, 6).
 
Tab. 1: Klinische und genetische Klassifikation der Deletionsformen der α-Thalassämien (mod. nach (6)). het.=heterozygot, Thal.=Thalassämie
Tab. 1: Klinische und genetische Klassifikation der Deletionsformen der α-Thalassämien (mod. nach (6)).


Klinische Präsentation und Behandlung

Klinisch werden 4 Erscheinungsbilder unterschieden (Tab. 1): Die asymptomatische α-Thalassaemia minima, die α-Thalassaemia minor, die HbH-Krankheit und das Hb-Bart´s Hydrops fetalis Syndrom (HBHFS) (4, 6):

• Die α-Thalassaemia minima ist klinisch meist inapparent, es liegen eine leichte Mikrozytose und Hypochromie der Erythrozyten bei meist normalen Hämoglobin-Werten vor (4, 6).

• Die α-Thalassaemia minor weist in unterschiedlicher Ausprägung zusätzlich eine geringe Erniedrigung des Hb-Werts auf (4, 6).

• Die HbH-Krankheit ist durch eine relevante hämolytische Anämie bereits im Neugeborenenalter gekennzeichnet. Bei älteren Kindern und Erwachsenen liegen die Hb-Werte bei deutlicher Retikulozytose meist zwischen 7 und 12 g/dl. Die klinische Präsentation ist variabel. Viele Patienten sind gut an die milde bis moderate Anämie adaptiert, andere weisen eine deutliche klinische Beeinträchtigung auf. Hämolytische und aplastische Krisen entstehen durch virale Infekte und oxidative Noxen. Mögliche Komplikationen sind kardiale Erkrankungen, Cholezystolithiasis und Ulcera cruris. Transfusionen sind selten indiziert. Eine Substitution mit Folsäure kann wie bei anderen chronischen hämolytischen Anämien zur Steigerung des Hb-Gehalts beitragen. Eine Splenektomie kann bei ausgeprägter Splenomegalie, Hypersplenismus und zunehmendem Transfusionsbedarf notwendig werden (4, 6, 7).

• Das HBHFS manifestiert sich schon intrauterin mit schweren klinischen Problemen. Die betroffenen Feten haben einen ausgeprägten Hydrops mit Aszites, Hepatosplenomegalie und häufig Herz- und Skelettfehlbildungen. Es besteht eine schwere Anämie (Hb ≤ 6 g/dl). Unbehandelt sterben die Kinder meist intrauterin oder wenige Stunden postnatal (4, 6). Um ein Überleben zu ermöglichen, sind i.d.R. bereits vor der Geburt Transfusionen erforderlich, die postnatal fortgeführt werden (8). Unlängst wurden in einem internationalen Register insgesamt 69 Überlebende mit HBHFS dokumentiert, von denen 41 bereits intrauterin, die übrigen unmittelbar postnatal transfundiert wurden und anschließend mit einer Dauertransfusions- und Chelattherapie behandelt wurden oder eine Stammzelltransplantation (n=18) erhielten (9). Dauertransfusionstherapie und Eisenelimination werden dabei analog zur β-Thalassaemia major vorgenommen (4, 7, 9, 10). Eine noch intensivere Transfusionstherapie kann z.B. bei schwerer Hämolyse oder silenten Infarkten notwendig sein (11). Leider gestaltet sich auch bei intrauterin begonnener Therapie der postnatale Verlauf oft kompliziert, einschließlich der Präsenz von skelettalen und urogenitalen Fehlbildungen sowie kognitiven Entwicklungsverzögerungen (8, 9). Eine Schwangerschaft bei HBHFS gefährdet auch die Mutter durch schwere Eklampsien, Anämie, Diabetes, Blutungen und Harnwegsinfektionen. Eine Aufklärung über diese Risiken muss ebenso wie die über potentielle Komplikationen beim Kind Inhalt einer sorgfältigen genetischen Beratung sein (6, 7|.

 
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