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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. April 2019
Seite 1/2
Systemische Mastozytose

A. Simonowski, D. Christen, N. Cabral do Ó Hartmann, J. Panse, Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation, Uniklinik RWTH Aachen.

Die systemische Mastozytose (SM) ist gekennzeichnet durch eine klonale, in fortgeschrittenen Stadien neoplastische Proliferation morphologisch, histologisch und immunphänotypisch auffälliger Mastzellen (MC). MC können in verschiedenen Organsystemen akkumulieren und eine Vielfalt klinischer Symptome hervorrufen. Diese reichen von Veränderungen der Haut bis hin zu (Multi-) Organversagen mit reduzierter Lebenserwartung. Zur adäquaten Bestimmung des Stadiums sowie entsprechender Einschätzung der Prognose ist eine meist multidisziplinäre Diagnostik notwendig. Derzeit existiert mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Midostaurin eine einzige zugelassene Therapie der fortgeschrittenen SM. Weitere zytoreduktive „off-label“-Therapieoptionen sind Cladribin und Interferon-α. Zusätzlich werden zur adäquaten Symptomkontrolle Antihistaminika und MC-stabilisierende Medikamente eingesetzt. Durch Ergebnisse derzeit laufender Studien wird das therapeutische Armamentarium dieser seltenen, mit hoher Morbidität einhergehenden Erkrankung zukünftig hoffentlich erweitert.
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Fachinformation
Der klinische Fall

Im Oktober 2018 stellt sich ein 69-jähriger Patient zur Einholung einer Zweitmeinung in unserem Zentrum vor. Er berichtet, seit Januar 2018 unter häufigen Diarrhoen, einem progredienten Gewichtsverlust und einer deutlichen Schwäche (Fatigue) zu leiden. Zudem habe sein Bauchumfang stetig zugenommen. Relevante Vorerkrankungen oder allergische Reaktionen in der Vergangenheit werden verneint.

Aufgrund der ausgeprägten Diarrhoen wurde eine Koloskopie ohne pathologisches Korrelat durchgeführt. Eine Abdomen-MRT-Aufnahme ergab, neben ausgeprägtem Aszites (C-Kriterium), eine retroperitoneale und mesenteriale Lymphadenopathie sowie eine Splenomegalie mit einem Milzvolumen von 972 ml. Innerhalb eines mittels Laparoskopie gewonnenen Lymphknotens ergab sich histologisch der Nachweis atypischer MC. Auch in der Knochenmarkhistologie zeigten sich atypische MC mit einer Expression von CD25. Nachdem die Diagnose aggressive SM gestellt worden war, erhielt der Patient aufgrund des massiven Aszites insgesamt 6 Zyklen Cladribin. Nach Besserung des Allgemeinzustandes wurde im Januar 2019 zudem eine Therapie mit Midostaurin begonnen, die unter adäquaten antiemetischen Maßnahmen gut vertragen wurde. Unter den durchgeführten Maßnahmen besserte sich das subjektive Befinden des Patienten deutlich, und das Aszites-Volumen nahm sukzessive ab.


Epidemiologie

Die SM ist gekennzeichnet durch eine klonale Proliferation morphologisch, histologisch und immunphänotypisch veränderter MC (1, 2). Die veränderten MC können in verschiedenen Organsystemen akkumulieren und dort, je nach Stadium der SM, zu unterschiedlichen Symptomen führen. Genaue Zahlen zur Inzidenz und Prävalenz der SM existieren nicht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass es sich um eine seltene hämatologische Erkrankung handelt, deren Inzidenz sicher unter jener der chronischen myeloischen Leukämie (CML) liegt. Die kutanen Formen sind häufiger, werden allerdings primär durch die dermatologischen und allergologischen Fachdisziplinen betreut.

Um das Stadium der SM zu erfassen und sie von anderen Krankheitsbildern und Symptomkomplexen, wie z.B. dem bis heute nicht klar definierten Mastzell-aktivierungssyndrom (MCAS) abzugrenzen, ist eine ausführliche, gut definierte, häufig multidisziplinäre Diagnostik notwendig. Bei MCAS-Patienten steht keine durch definierte Mutationen verursachte klonale Mastzellproliferation, sondern eine abnorme Stimulation der MC mit entsprechenden Symptomen, verursacht durch vermehrte Freisetzung der zahlreichen Mastzellbotenstoffe (u.a. Histamin, Heparin), im Vordergrund (3). Das MCAS ist mit hohem Leidensdruck, komplexen Patientenhistorien und häufiger diagnostischer und therapeutischer Frustration auf Seiten der Betroffenen und Behandler assoziiert.

Generell gilt für Patienten mit SM, je niedriger das Stadium der Mastozytose, desto eher stehen die Botenstoff-vermittelten Symptome und nicht die Folgen der Organinfiltration durch die klonalen MC im Vordergrund (Abb. 1). Die meist Histamin-vermittelten Symptome reichen von einem allgemeinen Schwächegefühl (Fatigue) über gastrointestinale Beschwerden (Diarrhoen, Bauchschmerzen, Nahrungsmittelunverträglichkeiten) bis hin zu allergischen Reaktionen mit Pruritus, Schwellung der Rachenschleimhaut oder sogar Luftnot oder Anaphylaxien. Freigesetztes Histamin verursacht Volumenverschiebungen ins Interstitium, wodurch Tachykardien und Hypotonien auftreten. Symptome der Haut manifestieren sich als Urticaria pigmentosa, die kutane Form der adulten SM. Im pädiatrischen Setting auftretende juckende makulopapulöse Veränderungen der Haut sind häufig bis zur Pubertät rückläufig (4, 5).

In den fortgeschrittenen Formen der SM ist die Erhebung einer ausführlichen Anamnese und Durchführung eines – möglichst standardisierten – Diagnostikverfahrens unumgänglich (Abb. 2). Die unterschiedlichen Formen der SM werden nach den durch die WHO definierten Diagnosekriterien unterteilt: Dabei gehen histopathologische und immunhistochemische Merkmale sowie Tryptasespiegel und der Nachweis der aktivierenden KIT-D816V-Mutation in die Diagnosestellung ein (6). Zum weiteren Staging gehört die Erfassung von B- und C-Kriterien (Abb. 1) (7). Hier werden Organmanifestationen hinsichtlich Mastzellinfiltration und Funktionsbeeinträchtigung berücksichtigt. D.h. die Diagnose SM erfordert die adäquate pathologische Befundung entsprechenden Gewebematerials, während die Einstufung und Erfassung der Therapiebedürftigkeit durch Erhebung bildgebender, laborchemischer und klinischer Befunde erfolgt.

Betroffen durch MC-Infiltration sind insbesondere Leber und Milz, Knochen, Gastrointestinaltrakt und Knochenmark (KM). Patienten mit MC-Organinfiltration klagen z.B. über ungewollte Gewichtsabnahme, z.T. mit Diarrhoen, fallen durch eine Hepatosplenomegalie mit Aszites und Hypoalbuminämien auf, zeigen Zytopenien oder frakturgefährdete Osteolysen. Wird ein definiertes C-Kriterium erfüllt, spricht man von einer aggressiven SM. Patienten mit fortgeschrittenen Stadien der SM (advSM), die einer zytoreduktiven Therapie bedürfen, sollten im Zuge der Diagnostik und Therapieplanung grundsätzlich in spezialisierten Zentren vorgestellt werden (s.u.). Eine adäquate Diagnostik und Therapie kann mit dem heimatnahen Behandler abgestimmt werden. Die seltene Form der Mastzellleukämie (MCL) sowie therapierefraktäre aggressive SM-Formen werden, mit aktuell noch mäßigem Erfolg, einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zugeführt (8).

Diagnostik


Symptomatik

Leider fehlen außerhalb kutaner Manifestationen spezifische klinische Kardinalsymptome, die im klinischen Alltag zwingend an eine SM denken lassen. Insbesondere bei der indolenten systemischen Mastozytose (ISM) können episodische kutane Symptome mit Flushing, Pruritus sowie gastrointestinale Beschwerden mit Übelkeit, Diarrhoen und abdominellen Krämpfen und zudem kardiovaskuläre Symptomatik mit Hypotonien und Palpitationen/Tachykardien vorkommen (9), die häufig zu einer Vielfalt frustraner fachärztlicher Abklärungen führen.


Knochenmarkdiagnostik

Der Goldstandard zur Diagnose der SM ist die Durchführung einer Knochenmarkpunktion, die zu zytologischer, zyto- und molekulargenetischer sowie adäquater histologischer Aufarbeitung führen sollte (Diagnosekriterien Abb. 2 und Tab. 1). Aufgrund der Seltenheit des Krankheitsbildes ist eine referenzpathologische Beurteilung regelhaft empfehlenswert (10, 11). Unumgänglich bei der Diagnostik ist allerdings der Hinweis der Kliniker an die pathologischen Kollegen, auf mögliche atypische MC zu achten.


B- und C-Kriterien

B-Kriterien beschreiben eine hohe Krankheitsaktivität, die sich in Form hoher Tryptasewerte im Serum (> 200 ng/ml) oder hohem Infiltrationsgrad atypischer MC im Knochenmark (KM) (> 30%) sowie Organinfiltrationen äußert, während C-Kriterien eine Funktionseinschränkung des jeweiligen Organs darstellen (10, 12) (Abb. 1) und generell eine Behandlungsnotwendigkeit mit sich bringen.
 
Abb. 1: Klassifizierung des Mastozytose-Subtyps (mod. nach (26)). ISM=Indolente systemische Mastozytose, SSM=„smouldering“ systemische Mastozytose, SM-AHN=systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie, ASM=aggressive systemische Mastozytose, MCL=Mastzellleukämie, pB=peripheres Blut
Abb. 1: Klassifizierung des Mastozytose-Subtyps (mod. nach (26)).



Bildgebung

Zur Basisdiagnostik bietet sich die Sonographie des Abdomens an, insbesondere mit der Frage nach Hepatomegalie, Splenomegalie oder Lymphadenopathie. Sensitiver, v.a. im Hinblick auf eine abdominelle Lymphadenopathie, ist eine Abdomen-MRT, die zudem eine zuverlässige Bestimmung des prognostisch bedeutsamen Milzvolumens erlaubt (13).

Aufgrund der erhöhten Osteoporose-Inzidenz, insbesondere bei Patienten mit ISM, wird bei Erstdiagnose die Durchführung einer Osteodensitometrie empfohlen. Diese sollte in regelmäßigen Abständen wiederholt werden (14, 15). An unserem Zentrum werden bei unauffälliger primärer Densitometrie 2-Jahresintervalle und bei auffälligen Densitometrien jährliche Kontrollen vereinbart.


Serologische Diagnostik: Tryptase als Screening-Parameter

Ein Serum Tryptase-Wert > 20 ng/ml ist nicht nur mit einem erhöhten Anaphylaxierisiko assoziiert, sondern stellt auch ein Minor-Kriterium für eine SM dar (Tab. 1). Die klinische Relevanz dezent erhöhter Tryptase-Werte (11,4-20 ng/ml) ist weiterhin unklar. Im Zweifelsfall kann bei V.a. Vorliegen einer SM die erneute Bestimmung der Tryptase zeitlich unmittelbar nach ausgeprägter Symptomatik, wie z.B. Flush oder Diarrhoe nach bestimmten Nahrungsmitteln, hilfreich sein.
 
Tab. 1: Tab. 1: Major- und Minor-Kriterien der systemischen Mastozytose (mod. nach (7)).
 
Major-SM-Kriterien Multifokale dichte Mastzelleninfiltrate
(> 15 Mastzellen in Aggregaten)
in Knochenmarkbiopsien oder
anderen Abschnitten extrakutaner Organe
Minor-SM-Kriterien > 25% atypische Mastzellen
im Knochenmarkausstrich oder
spindelzelliger Mastzellinfiltrate in
Abschnitten viszeraler Organe
Nachweis KIT-D816V-Mutation
im Knochenmark oder anderen
extrakutanen Organen
Mastzellen im Knochenmark,
Blut oder anderen extrakutanen Organen
exprimieren CD2 und/oder CD25
Tryptase > 20 ng/ml
(keine andere myeloische
Erkrankung vorliegend)

Höhere Tryptase-Werte sind bei fortgeschrittenen Verlaufsformen der SM zu erwarten. Die Höhe der Tryptase korreliert aber nicht unbedingt mit dem Schweregrad der Erkrankung. Ein Wert von > 200 ng/ml erfüllt ein B-Kriterium. Eine Tryptase-Erhöhung findet sich allerdings auch bei weiteren hämatologischen Erkrankungen, wie myeloproliferativen Neoplasien (MPN) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) sowie nach anaphylaktischen Reaktionen (9, 16).

Die weitere Diagnostik beinhaltet, neben einem manuellen Differentialblutbild, die Bestimmung von Retentions- und Leberwerten inklusive Alkalischer Phosphatase (AP) sowie von Gerinnungsparametern (bei fortgeschrittener SM). Insbesondere die AP (sofern auf Mastozytose zurückzuführen) hat einen negativen prognostischen Aussagewert (13).


Zyto- und Molekulargenetik

In über 90% der Fälle lässt sich bei SM eine KIT-D816V-Mutation nachweisen (17). Dieser Nachweis erfolgt typischerweise an KM-Material. Mittels quantitativer Analysen kann die KIT-D816V-Mutationslast als Verlaufsparameter sowie zur Therapiesteuerung im KM und im peripheren Blut (pB) bestimmt werden.

Die KIT-Allelmutationslast korreliert häufig mit der Höhe der Tryptase-Werte, aber nur ungefähr mit dem Infiltrationsgrad im KM und scheint als Parameter unter Midostaurin-Therapie ein signifikanter Prädiktor für das Gesamtüberleben (OS) zu sein. Die höchsten Werte der KIT-Allellast finden sich bei den fortgeschrittenen Mastozytose-Varianten (18, 19).

Wie bei anderen malignen hämatologischen Erkrankungen lassen sich mittels „Next Generation Sequencing“ auch bei SM-Patienten Genprodukte identifizieren, die die Prognoseeinschätzung optimieren können. Aktuell gilt das S/A/R-Genpanel (SRSF2, ASXL1, RUNX1) am vielversprechendsten hinsichtlich einer Risikostratifizierung (13).

Eine zytogenetische Diagnostik ist bei aggressiven Verlaufsformen und zur Beurteilung der AHN (assoziierte hämatologische Neoplasie)-Komponente empfohlen (20) .

 
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