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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. April 2019 Stellenwert molekularer Analysen von Hirntumoren in der Routine

T. Kessler, W. Wick, Klinische Kooperationseinheit Neuroonkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg.

Änderungen der vierten Auflage der Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Klassifikation von Hirntumoren führten 2016 erstmals zu diagnoserelevanten Bestimmungen molekularer Marker, z.B. dem Isozitratdehydrogenase (IDH)-Mutationsstatus und der 1p/19q-Kodeletion bei Gliomen. Weitere Methoden des Next Generation Sequencing (NGS) und Methylierungsarrays erlauben eine zunehmende Präzision der Diagnose von Hirntumoren und Definition neuer Entitäten. Die Biomarker werden unabhängig von ihrer diagnostischen Rolle in der WHO-Klassifikation auch für therapeutische Entscheidungen eingesetzt. So ist z.B. die 1p/19q-Kodeletion aktuell für eine Entscheidung zwischen einer Chemotherapie mit Temozolomid oder Procarbazin, Lomustin und Vincristin (PCV) relevant. Der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus ist ein prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Temozolomid und kann insbesondere bei älteren Patienten zur individuellen Therapieentscheidung herangezogen werden. Zudem gibt es neuere studienbasierte Ansätze zur hochpersonalisierten Therapie von Gliomen mittels zielgerichteter und/oder immuntherapeutischer Ansätze wie im NCT Neuro MASTER MATCH/NOA-20 (N2M2), in der Glioma Actively Personalized Vaccine Consortium (GAPVAC)-Studie oder bei AMPLIFY-NEOVAC.
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Fachinformation
Molekulare Diagnostik und Klassifikation von Hirntumoren

Mit den Änderungen der vierten -Ausgabe der WHO-Klassifikation der Hirntumoren 2016 haben erstmals molekulare Marker Einzug in die Routinediagnostik von Hirntumoren gehalten (Abb. 1). Diese Übersichtsarbeit fokussiert insbesondere die Entwicklungen im Bereich der Gliome bei erwachsenen Patienten. Die Bestimmung von Mutationen im Gen der Isozitratdehydrogenase (IDH) 1/2 und die Evaluation einer 1p/19q-Kodeletion gehören seitdem zu den regulär für eine korrekte Diagnose zu bestimmenden molekularen Markern von Gliomen (1). Weitere hilfreiche Analysen beinhalten den Verlust von ATRX und Mutationen im TP53-Gen als zusätzlicher Marker astrozytärer Tumoren, während eine 1p/19q-Kodeletion oligodendrogliale Tumoren definiert.

Überlebensanalysen von Patienten mit Gliomen verschiedener WHO-Grade konnten zeigen, dass eine molekulare Klassifikation basierend auf IDH-, 1p/19q- und TERT-Status eine bessere Auftrennung der Gruppen nach dem Überleben ergibt als eine rein histologische Klassifikation nach dem WHO-Grad (2-4). Dies resultiert in den längsten Überlebenszeiten für Patienten mit 1p/19q kodeletierten Tumoren und -ergibt die schlechteste Prognose für Patienten mit IDH-Wildtyp-, TERT-Promotor-mutierten Gliomen, welche molekular die Gruppe Glioblastome darstellen.

Tumoren mit H3K27M-Histonmutationen stellen eine Subgruppe der nicht IDH-mutierten Tumoren, häufig auch ohne TERT-Promotor-Mutation, dar. Diese entstehen typischerweise mittelliniennah bei eher jüngeren Patienten und haben eine sehr schlechte Prognose mit einem 2-Jahres-Überleben < 10% (5).


Neuere Entwicklungen und weitere diagnostische Marker

In den letzten Jahren hat zudem die Klassifikation der Hirntumoren über Methylierungsarrays an Bedeutung gewonnen (6). Damit ist eine eindeutige Zuteilung von Tumoren zu Tumorsubgruppen möglich. Mit Hilfe von bioinformatischen Clustering-Methoden werden zunehmend auch seltenere neue Tumorentitäten mit von anderen Gruppen distinkten Methylierungsprofilen klassifiziert (7).

Prognostische Bedeutung hat die Bestimmung des Methylierungsstatus des Promotors der Methylguanin-O6-Methyltansferase (MGMT). Dieser kann heute mittels verschiedener Verfahren bestimmt werden. Als Standard wird häufig die Pyrosequenzierung verwendet, zunehmend erfolgt die Bestimmung auch aus Methylierungsarrays. Eine Methylierung des MGMT-Promoters zeigt bei Patienten mit Glioblastomen einen prognostisch günstigeren Verlauf unter Chemotherapie an (8). Dies ist nach aktueller Sicht überwiegend damit zu erklären, dass das Vorhandensein des DNA-Reparaturproteins MGMT eine Reduktion der durch die Standardchemotherapie Temozolomid verursachten DNA-Schäden durch Reparatur bewirkt und damit die Wirksamkeit der Therapie mindert (9, 10).

In der Gruppe der IDH-mutierten Gliome wurden in den letzten Jahren weitere prognostische Marker wie die CDKN2A/B-Deletion, welche eine schlechte Prognose anzeigt, identifiziert (11).


Neuere, häufig schon in die Routinediagnostik übernommene Ansätze beinhalten die Verbindung von Methylierung, Genkopienzahlveränderungen und Verfahren der NGS, um noch detailliertere Informationen über molekulare Veränderungen des Tumors zu bekommen. In Heidelberg wird hierzu routinemäßig bereits ein Panel mit 130 Hirntumor-relevanten Genen eingesetzt (12).
 
Abb. 1: Molekulare Einteilung von Gliomen nach der aktuellen WHO-Klassifikation und aus dem molekularen Profil entstehende Therapieoptionen in der Primärtherapie. RT=Radiotherapie, TMZ=Temozolomid, PCV=Procarbazin, Lomustin, Vincristin, CCNU=Lomustin, KPS=Karnofsky-Performance-Status, *formal nicht in Studien gezeigt, **Therapieoptionen bei Patienten, welche aufgrund eines niedrigen KPS oder Komorbiditäten nicht kombiniert behandelt werden können
Abb. 1: Molekulare Einteilung von Gliomen nach der aktuellen WHO-Klassifikation und aus dem molekularen Profil entstehende Therapieoptionen in der Primärtherapie.


Molekulare Marker in der Therapieentscheidung

Einige der in der Routinediagnostik analysierten molekularen Marker haben Einzug in die Therapieentscheidungen bei neuroonkologischen Tumoren gehalten. Obwohl Temozolomid in Kombination mit einer Radiotherapie (RT) auch bei Patienten mit nicht methyliertem MGMT-Promotor zum Standard gehört (13), ergeben sich therapierelevante Optionen aufgrund des MGMT-Promotor-Status. Die NOA-08-Studie zeigte bei älteren Patienten, welche entweder mit einer RT oder Temozolomid behandelt wurden, einen deutlichen Überlebensvorteil für mit Temozolomid als Monotherapie behandelte Patienten, wenn der MGMT-Promotor methyliert war (14). Dies stellt insbesondere für ältere Patienten eine Option dar, bei denen eine kombinierte Therapie aufgrund von Komorbiditäten oder schlechtem Allgemeinzustand eine zu große Belastung darstellen würde.

Weiterhin gibt die gerade veröffentlichte NOA-09 (CeTeG)-Studie Hinweise darauf, dass eine Kombination von Temozolomid mit Lomustin zusätzlich zur RT in der Primärsituation bei Patienten mit einem methylierten MGMT-Promotor einen medianen Überlebensvorteil von mehr als einem Jahr im Vergleich zur Standard-Radiochemotherapie erbringen könnte (15).

In der Gruppe der IDH-mutierten anaplastischen Gliome gibt es zudem Hinweise, dass der 1p/19q-Kodeletionsstatus für therapeutische Entscheidungen herangezogen werden kann. Die RTOG 9402-Studie zeigte einen Vorteil einer kombinierten Therapie von PCV mit einer RT im Vergleich zu einer alleinigen RT nur in der Patientengruppe mit 1p/19q-kodeletierten Gliomen (16). In Zusammenschau mit der CATNON-Studie, welche bei nicht 1p/19q-kodeletierten Tumoren einen Vorteil aus der Kombination mit Temozolomid und der RT gegen eine alleinige RT gesehen hat (17), ist eine Therapie mit PCV für 1p/19q-kodeletierte und Temozolomid für nicht-kodeletierte Tumoren jeweils mit RT zu empfehlen. Ob Temozolomid auch bei 1p/19q-kodeletierten Tumoren eine ähnlich gute Wirksamkeit wie PCV hat, ist anzunehmen, aber noch nicht durch direkt komparative Studien bewiesen.

Eine weitere häufige Veränderung in Glioblastomen stellt eine Amplifikation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) dar. Die bislang nur als Kongress-Abstract verfügbare EORTC 1410-Studie lässt eine Verbesserung des Überlebens von Patienten mit EGFR-Amplifikation bei kombinierter Behandlung mit Temozolomid und dem Toxin-gekoppelten Antikörper Depatux-M in der Rezidivsituation vermuten (18). Hier sind jedoch noch weitere Daten zur Bestätigung notwendig.


Ausblick auf personalisierte zielgerichtete Therapie in der Neuroonkologie

Hochpersonalisierte Therapien nach einer umfangreichen molekularen Charakterisierung werden momentan in verschiedenen klinischen Studien untersucht. In der vor kurzem veröffentlichten GAPVAC-Studie wurden Patienten mit einem Glioblastom 2 Impfungen verabreicht. Die erste Impfung enthielt vorgefertigte Peptide aus einem Warenhaus unmutierter Antigene (APVAC1), die zweite basierte auf spezifischen Neo-epitopen des Tumors (APVAC2). Die Personalisierung erfolgte mittels Mutations-, Expressions- und Peptidom-analysen (19).

Breite molekulare Untersuchungen mit Ganzgenom-, Ganzexom- und RNA-Sequenzierung sowie Methylierungsanalysen und die nachfolgende Tumorboard-basierte Zuteilung von Patienten zu insgesamt 8 verschiedenen Therapie-Armen wird aktuell in der NCT Neuro Master Match (N2M2)-Studie untersucht (20). Hierzu gibt es eine bereits veröffentlichte Pilotstudie, welche die Machbarkeit einer komplexen molekularen Charakterisierung unter Routinebedingungen demonstriert (21).

Eine weitere laufende Studie, welche mutiertes IDH als Ziel einer Peptid-impfung hat und diese mit einer Checkpoint-Inhibition verknüpft, ist AMPLIFY-NEOVAC.


Fazit

Die molekularen Marker IDH und 1p/19q haben mittlerweile einen festen Stellenwert in der Diagnose von Gliomen. Eine weitere immer detailliertere Substratifizierung erfolgt durch Profilierung von Mutations- und Methylierungsanalysen. MGMT und 1p/19q können bereits als molekulare Marker für Therapieentscheidungen herangezogen werden. Eine Reihe an weiteren Studien untersucht derzeit den Nutzen komplexer molekularer Analysen mittels NGS für die Therapieentscheidung bei Hirntumoren.


Es besteht kein Interessenkonflikt.


 
Tobias Kessler Dr. med. Tobias Kessler
Assistenzarzt

Neurologische Klinik
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg

Tel.: 06221/567075
E-Mail: tobias.kessler@med.uni-heidelberg.de



 
Wolfgang Wick Prof. Dr. med. Wolfgang Wick
Ärztlicher Direktor

Neurologische Klinik
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg

Tel.: 06221/567075
E-Mail: wolfgang.wick@med.uni-heidelberg.de




















 
ABSTRACT

T. Kessler, W. Wick, Klinische Kooperationseinheit Neuroonkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg.
 

The amendment of the fourth WHO classification of brain tumors in 2016 for the first time required the determination of the isocitrate dehydrogenase (IDH) and 1p/19q status in glioma. Further next-generation sequencing based methods and methylation arrays allow a subsequent improvement in the diagnosis and definition of new entities in brain tumors. Biomarkers are also used for therapy assignment independent from their role in the WHO classification. The 1p/19q co-deletion is often used to decide between a chemotherapy with temozolomide or PCV. The MGMT promoter methylation status is a predictive marker for sensitivity against temozolomide and can be used especially in elderly patients, for individual therapy decision. Furthermore, there are emerging newer study-based approaches for highly personalized therapy of glioma patients with targeted and/or immunotherapies as N2M2, GAPVAC or AMPLIFY-NEOVAC.
 

Keywords: Brain tumors, WHO classification, biomarkers
 
 

Literatur:

(1) Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016;131(6):803-20.
(2) Cancer Genome Atlas Research Network, Brat DJ, Verhaak RG, Aldape KD, et al. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N Engl J Med 2015;372(26):2481-98.
(3) Wiestler B, Capper D, Sill M, et al. Integrated DNA methylation and copy-number profiling identify three clinically and biologically relevant groups of anaplastic glioma. Acta Neuropathol 2014;128(4):561-71.
(4) Eckel-Passow JE, Lachance DH, Molinaro AM, et al. Glioma Groups Based on 1p/19q, IDH, and TERT Promoter Mutations in Tumors. N Engl J Med 2015;372(26):2499-508.
(5) Louis DN, Giannini C, Capper D, et al. cIMPACT-NOW update 2: diagnostic clarifications for diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant and diffuse astrocytoma/anaplastic astrocytoma, IDH-mutant. Acta Neuropathol 2018;135(4):639-42.
(6) Capper D, Jones DTW, Sill M, et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature 2018;555(7697):469-74.
(7) Reinhardt A, Stichel D, Schrimpf D, et al. Anaplastic astrocytoma with piloid features, a novel molecular class of IDH wildtype glioma with recurrent MAPK pathway, CDKN2A/B and ATRX alterations. Acta Neuropathol 2018;136(2):273-91.
(8) Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005;352(10):997-1003.
(9) Kitange GJ, Carlson BL, Schroeder MA, et al. Induction of MGMT expression is associated with temozolomide resistance in glioblastoma xenografts. Neuro Oncol 2009;11(3):281-91.
(10) Cai S, Xu Y, Cooper RJ, et al. Mitochondrial targeting of human O6-methylguanine DNA methyltransferase protects against cell killing by chemotherapeutic alkylating agents. Cancer Res 2005;65(8):3319-27.
(11) Shirahata M, Ono T, Stichel D, et al. Novel, improved grading system(s) for IDH-mutant astrocytic gliomas. Acta Neuropathol 2018;136(1):153-66.
(12) Sahm F, Schrimpf D, Jones DT, et al. Next-generation sequencing in routine brain tumor diagnostics enables an integrated diagnosis and identifies actionable targets. Acta Neuropathol 2016;131(6):903-10.
(13) Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352(10):987-96.
(14) Wick W, Platten M, Meisner C, et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(7):707-15.
(15) Herrlinger U, Tzaridis T, Mack F, et al. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019;393(10172):678-88.
(16) Cairncross G, Wang M, Shaw E, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of RTOG 9402. J Clin Oncol 2013;31(3):337-43.
(17) van den Bent MJ, Baumert B, Erridge SC, et al. Interim results from the CATNON trial (EORTC study 26053-22054) of treatment with concurrent and adjuvant temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma: a phase 3, randomised, open-label intergroup study. Lancet 2017;390(10103):1645-53.
(18) Van den Bent M, French P, Eoli M, et al. Updated results of the INTELLANCE 2/EORTC trial 1410 randomized phase II study on Depatux – M alone, Depatux-M in combination with temozolomide (TMZ) and either TMZ or lomustine (LOM) in recurrent EGFR amplified glioblastoma (NCT02343406). J Clin Oncol 2018;36( no. 15_suppl ):2023.
(19) Hilf N, Kuttruff-Coqui S, Frenzel K, et al. Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma. Nature 2019;565(7738):240-5.
(20) Wick W, Dettmer S, Berberich A, et al. N2M2 (NOA-20) phase I/II trial of molecularly matched targeted therapies plus radiotherapy in patients with newly diagnosed non-MGMT hypermethylated glioblastoma. Neuro Oncol 2019;21(1):95-105.
(21) Pfaff E, Kessler T, Balasubramanian GP, et al. Feasibility of real-time molecular profiling for patients with newly diagnosed glioblastoma without MGMT promoter hypermethylation-the NCT Neuro Master Match (N2M2) pilot study. Neuro Oncol 2018;20(6):826-37.


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