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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

04. November 2016 RCC: Mit der Kombinationstherapie Lenvatinib plus Everolimus zu längerem progressionsfreien Überleben

Mit der Neuzulassung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus steht Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) erstmals eine Therapie zweier zielgerichteter Substanzen zur Verfügung. Nach dem Ergebnis der randomisierten Phase-II-Studie HOPE205 verbessert die Kombinationstherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) um 50% verglichen mit der gängigen Standardbehandlung Everolimus allein.
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Fachinformation

Der oral verfügbare, mehrfach zielgerichtete Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Lenvatinib (Kisplyx®), der sich gegen den vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), fibroblast growth factor receptor (FGFR), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-a, RET und KIT richtet, unterscheidet sich in der Wirksamkeit ganz wesentlich von anderen Wirkstoffen seiner Klasse, erklärte Dr. Patrik Höller, Frankfurt am Main. Eine Eigenschaft, in der sich Lenvatinib von allen anderen TKIs abhebt, ist die Art der Bindung an VEGFR: Lenvatinib bindet sowohl im aktiven als auch im allosterischen bzw. regulatorischen Zentrum des Rezeptors. Dies resultiere in einer hohen Bindungsaffinität und einer sehr schnellen Bindung, so Höller.

Etwa 10 Jahre nachdem der erste TKI zur Behandlung der RCC zugelassen wurde, erfolgte nun im August 2016 die Zulassung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen RCC-Patienten nach einer Anti-VEGF-Vortherapie. Die beschleunigte Zulassung basiert auf den überzeugenden Daten der globalen, multizentrischen, offenen Phase-II-Studie HOPE205 (1, 2), erläuterte Prof. Dr. Viktor Grünwald, Hannover. An dieser Studie nahmen insgesamt 153 Patienten mit klarzelligem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC und gutem Allgemeinzustand (ECOG-Performance-Status 0 oder 1) teil, deren Erkrankung unter oder innerhalb von 9 Monaten nach einer antiangiogenen Erstlinientherapie fortgeschritten war. 51 Studienteilnehmer erhielten Lenvatinib (18 mg/Tag) in Kombination mit Everolimus (5 mg/Tag), 52 Patienten Lenvatinib (24 mg/Tag) und 50 Patienten Everolimus (10 mg/Tag) in kontinuierlichen Zyklen von 28 Tagen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität (2). Der primäre Endpunkt der Studie, das mediane PFS, verlängerte sich unter der Kombinationstherapie gegenüber der Everolimus-Monotherapie signifikant (14,6 vs. 5,5 Monate; HR=0,40, 95%-KI: 0,24-0,68; p=0,0005) (Abb. 1) (2). „Ein progressionsfreies Überleben von fast 15 Monaten konnten wir in der Zweitlinienbehandlung im fortgeschrittenen Stadium bislang noch nicht beobachten“, berichtete Grünwald. Gemessen an dem Zugewinn der Wirksamkeit gegenüber einer Standardtherapie sei das Ergebnis klinisch relevant und schaffe eine weitere Verbesserung für RCC-Patienten, erläuterte Grünwald. Mit einem Gesamtüberleben (OS) von 25,5 Monaten unter Lenvatinib/Everolimus und 15,4 Monaten unter Everolimus (HR=0,51, 95%-KI: 0,30-0,88; p=0,024 – Datenschnitt Dezember 2014) zeichnete sich auch hier ein deutlicher Vorteil der Kombinationstherapie ab (2). Die Ansprechrate unter Lenvatinib/Everolimus betrug 43% (2% komplette und 41% partielle Remission), während sie unter Monotherapie mit Everolimus nur 6% betrug. Mit Lenvatinib/Everolimus konnte eine Ansprechdauer von 13 Monaten erreicht werden (Everolimus allein: 8,5 Monate) (2).
 

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) unter Lenvatinib + Everolimus versus Everolimus allein (mod. nach (2)).
Abb. 1: Progressionsfreies Ãœberleben (PFS) unter Lenvatinib + Everolimus versus Everolimus allein (mod. nach (2)).


Insgesamt wurde eine mit den jeweiligen bekannten Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen konsistente Verträglichkeit der Kombinationstherapie Lenvatinib/Everolimus beobachtet und die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (Grad 3) waren Diarrhoe, Fatigue und Bluthochdruck sowie unter Everolimus allein Anämie, Dyspnoe, Hypertriglyzeridämie und Hyperglykämie (2). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3 traten bei 45% der Patienten im Lenvatinib/Everolimus-Arm und bei 38% im Everolimus-Arm auf (2). „Wie erwartet, beobachten wir unter der Kombinationstherapie mehr metabolische Entgleisungen bis hin zu Grad 4“, beschrieb Grünwald. Allerdings seien die Nebenwirkungen mit geeigneten prophylaktischen und begleitenden Maßnahmen sowie durch Dosisanpassungen beherrschbar. Des Weiteren war die Kombinationstherapie trotz Dosisanpassungen mit einer beeindruckenden Effektivitätssteigerung verbunden. Grünwald schloss mit den Worten: „Weitere Studien sind in Planung und müssen auch folgen, um die Therapielandschaft des RCC weiterhin zu verbessern“.


Mehr zum Thema RCC: "Neue Entwicklungen in der medikamentösen Therapie des Nierenzellkarzinoms“ von Prof. Dr. med. Jens Bedke, Universität Tübingen.

(ma)

Quelle: Fachpressegespräch „Kisplyx® (Lenvatinib) verlängert in Kombination mit Everolimus als erste zielgerichtete Dualtherapie das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom“, DGU-Kongress, 28.09.2016, Leipzig; Veranstalter: Eisai

Literatur:

(1) Fachinformation Kisplyx® Stand August 2016.
(2) Motzer R et al. Lancet Oncol 2015;16:1473-82.


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