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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

13. Dezember 2018 Philadelphia-Chromosom-negative MPN: Aktualisierte Leitlinien 2018

Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) hat im Juli 2018 ihre Leitlinie zur Behandlung myeloproliferativer Erkrankungen (MPN) aktualisiert (1) und damit neuen molekularpathologischen Erkenntnissen Rechnung getragen. Vieles liegt allerdings weiterhin im Dunkeln: So sind 10-15% der Patienten mit essentieller Thrombozythämie und primärer Myelofibrose triple-negativ, weisen also keine der 3 bekannten Driver-Mutationen im JAK2-, Calreticulin- oder MPL-Gen auf. Neben Driver-Mutationen sind offenbar auch Passenger-Mutationen in Genen, die die Zellproliferation regulieren, an der Entstehung von MPN beteiligt, darunter TET2, ASXL1 oder EZH2. Auf europäischer Ebene hat das European LeukemiaNet (ELN) seine Empfehlungen ebenfalls aktualisiert (2).
Die Gruppe der MPN umfasst nach der Klassifikation der WHO von 2016 (3) neben der (BCR-ABL-positiven) chronischen myeloischen Leukämie (CML) die chronische Neutrophilenleukämie, die Polycythaemia Vera (PV), die primäre Myelofibrose (PMF), die essentielle Thrombozythämie (ET), die chronische Eosinophilenleukämie (not otherwise specified, NOS) sowie bislang unklassifizierbare myeloproliferative Neoplasien (MPN, U).

Die häufigsten Philadelphia-Chromosom-negativen, d.h. BCR-ABL-negativen MPN sind ET, PV und PMF*.


Zunehmend genauere Diagnosekriterien

Eine JAK2-Genmutation im Exon 12 konnte ausschließlich bei der PV identifiziert werden (mit 2-4% selten auftretend). Die bei PV in 95% der Fälle vorkommende JAK2-V617F-Mutation ist auf eine Punktmutation im Exon 14 zurückzuführen. Bei den CALR-Mutationen handelt es sich um unterschiedlich lokalisierte Mutationen im Exon 9, die prognostisch unterschiedliche Auswirkungen haben.

Die Knochenmarkhistologie ist v.a. zur Abgrenzung der ET von der präfibrotischen PMF (PMF-0) sowie der JAK2-positiven ET von der PV wichtig; dies unterstreicht auch die ELN-Leitlinie.

Hervorzuheben ist, dass es sich bei ET, PV und PMF um Erkrankungen des höheren Lebensalters handelt, die aber auch bei jüngeren Menschen auftreten können. Die primären Therapieansätze sind überwiegend palliativ. Therapieziele bei PV und ET sind Thrombose-Reduktion und die Krankheitskontrolle, so die DGHO-Leitlinie: Neben Hydroxyurea, Interferon-alpha und Anagrelid rücken insbesondere bei PMF und PV die JAK2-Inhibitoren in den Vordergrund. Die bislang einzige kurative Therapieform bei MPN ist die allogene Stammzell- (alloSCT) bzw. Knochenmarktransplantation. Zielgruppe hierfür sind PMF-Patienten mit ungünstiger Risikokonstellation.

Dies findet sich auch in der ELN-Leitlinie wieder: Interferon-alpha und der JAK1/JAK2-Inhibitor Ruxolitinib werden als Zweitlinientherapie für PV-Patienten, für die Hydroxyurea nicht in Frage kommt, empfohlen. Ruxolitinib wird als Erstlinientherapie bei MF-assoziierten Splenomegalie-Patienten mit Intermediär-2- oder Hochrisiko-Erkrankung empfohlen sowie bei Intermediär-1-MF, wenn sie mit einer hochsymptomatischen Splenomegalie einhergeht.

Das ELN hebt als Unterschiede gegenüber der Leitlinie von 2011 bei Intermediär-1-MF-Patienten niedrigere Schwellenwerte für Hämoglobin und Hämatokrit hervor sowie die Suche nach komplementären klonalen Markern wie ASXL1, EZH2, IDH1/IDH2 und SRSF2 zur Diagnose von Patienten, die weder eine JAK2-V617-, CALR- noch MPL-Driver-Mutation aufweisen. Die alloSCT wird für dafür geeignete Hochrisiko- oder Intermediär-2-MF-Patienten empfohlen sowie bei Intermediär-1-MF-Erkrankung, wenn dazu eine refraktäre transfusionsabhängige Anämie, mehr als 2% Blasten im peripheren Blut oder Hochrisiko-Mutationen vorliegen.

Das ELN betont, dass die Empfehlungen in naher Zukunft bereits wieder aktualisiert werden müssen und erwähnt in diesem Zusammenhang das potentielle Prognosemodell MYSEC-PM, mit dem die Einschätzung von post-PV- und post-ET-MF-Patienten besser gelingen könnte (4).

Weiterhin ungeklärt ist, so die DGHO, ob Mutationen, die mit einem hohen Risiko leukämischer Transformation assoziiert sind, vom Beginn der Erkrankung an vorhanden sind oder möglicherweise erst unter Therapieeinfluss entstehen, sowie die Rolle der genetischen Prädisposition bei den MPN. Diese Fragestellungen sind Grundlage laufender und künftiger Studien.


*Onkopedia-Leitlinien:
ET: www.med4u.org/14335
PV: www.med4u.org/14336
PMF: www.med4u.org/14337

ab

Literatur:

(1) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myeloproliferative-neoplasien-mpn-frueher-chronische-myeloproliferative-erkrankungen-cmpe/@@view/html/index.html
(2) Barbur T et al. Leukemia 2018;32:1057-69.
(3) Arber DA et al. Blood 2016;127:2391-2405, doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.
(4) Passamonti F et al. Leukemia 2017;31:2726-31.


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