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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Mai 2018 Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) Leukämien: Moderne Kinasehemmer + optimierter Mutationsnachweis ergibt erfolgreiches Therapiemanagement

Tyrosinkinasehemmer (TKI) wie Imatinib und dessen Nachfolger gegen die leukämiespezifische Kinase BCR-ABL1 sind die Mittel der Wahl bei Ph+ Leukämien wie chronischer myeloischer Leukämie (CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Der sensitive Nachweis und das Monitoring von Mutationen von BCR-ABL1 im Behandlungsverlauf sind entscheidend für eine optimale TKI-Therapiesequenz, um die klonale Expandierung TKI-resistenter Mutanten zu verhindern.
Als empfindlichstes Kriterium für ein Therapieansprechen bei Ph+ Leukämien gilt heute nicht mehr ein komplettes hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen, sondern die molekulare Response (MR) auf eine TKI-Therapie, betonte Prof. Dr. Simona Soverini, Bologna. Derzeit ermögliche die Anwendung des Next Generation Sequencing (NGS) bereits einen sehr sensitiven Nachweis (deep molecular response, DMR) der Reduktion der BCR-ABL1-Transkripte um bis zu 5 Logstufen. Eine DMR erfordere den Abfall der BCR-ABL-Spiegel unter Therapie nach 3 Monaten auf unter 10% (early MR), nach 6 Monaten unter 0,1% und nach 18 Monaten unter 0,01-0,001%. Mit regelmäßigem Monitoring lasse sich sowohl die Resistenzentwicklung als auch eine unzureichenden Therapieadhärenz erkennen. So könne man frühzeitig Patienten identifizieren, die von einem Therapiewechsel profitieren, um Hochrisiko-Patienten sorgfältiger zu beobachten und die TKI-Sequenz individuell zuzuschneiden, sagte Soverini.

Bei Versagen einer CML-Erstlinientherapie als Folge einer Mutation der Kinasedomäne (KD) von BCR-ABL1 stehen nach ihrer Aussage 4 weitere TKI zur Verfügung. Bei deren Auswahl sollten erworbene Resistenzen – vor allem durch die nur noch mit Ponatinib zu behandelnde T315I-Mutation – berücksichtigt werden, um die Entwicklung besonders ungünstiger zusammengesetzter (compound) Mutationen zu verhindern. Die Achillesferse der TKI sei, so die Hämatologin, dass in BCR-ABL1 bereits viele Mutations-Hotspots deren Wirkung eliminieren. Dies betreffe neben Imatinib auch Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib. Von den 10 häufigsten Imatinib-resistenten Mutationen vermittle die Hälfte auch eine Resistenz gegenüber mind. einem Zweitgenerations-TKI (Nilotinib oder Dasatinib). Lediglich der Drittgenerations-TKI Ponatinib (Iclusig®), als einziger zugelassener TKI auch gegen die T2315I-Mutation wirksam, sei bislang nicht von diesem Problem betroffen, so Soverini. Bei der Ph+ ALL können TKI-resistente Subklone deutlich früher als bei CML, nämlich schon bei Diagnose oder früh unter Therapie existieren, schnell selektieren und einen Relaps verursachen. Hier ermögliche das NGS eine frühzeitigere Erkennung auch niedrigschwelliger (low burden) Mutationen und eine frühere präemptive Rescue-Therapie.

Dr. rer. nat. Andreas Häckel

Quelle: Fachpressekonferenz Iclusig® „Evolution of diagnostics in CML and clinical relevance in daily practice“, 10.04.2018, Frankfurt; Veranstalter: Incyte Biosciences Germany


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