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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

02. Oktober 2019
Seite 1/4
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

H. Hauspurg, J. Albrecht, S. Schatz, M. Tiemann.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine sehr seltene erworbene Erkrankung mit einer Prävalenz von ca. 16 pro 1 Million Einwohner und einer Inzidenz von 1,3 Fällen pro 1 Million Einwohner. Sie ist durch eine unspezifische und in ihrer Schwere sehr variabel ausgeprägte Symptomatik gekennzeichnet, was dazu führt, dass die PNH vermutlich unterdiagnostiziert wird (1). Typisch für die PNH sind eine intravasale Hämolyse, eine Thrombophilie und Zytopenien verschiedener Ausprägung. Sie kann zusammen mit einem Knochenmarksversagen, wie z.B. einer Aplastischen Anämie oder einem Myelodysplastischen Syndrom, auftreten.
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Das klinische Bild wurde erstmals von Prof. Dr. P. Strübing, Greifswald, 1882 am Fall eines 29-jährigen Patienten, der sich mit Abgeschlagenheit, abdominellen Schmerzen und intravasaler Hämolyse mit dunkelbraunem Morgenurin vorgestellt hatte, dokumentiert. Anfang des 20. Jahrhunderts beschrieben E. Marchiafava und A. Nazari (1911) und F. Micheli (1928) das Krankheitsbild, das daraufhin Marchiafava-Micheli-Syndrom genannt wurde. Dr. J. Enneking prägte 1928 schließlich den bis heute gültigen Terminus PNH (2).
 
Die zentrale Rolle des Komplementsystems für die Pathophysiologie der PNH wurde 1954 erstmals beschrieben (3). Die Defizienz Komplement-regulierender Moleküle auf PNH-Zellen, die fehlerhafte PIG-A-Synthese und die somatische Mutation im PIG-A-Gen (Phosphatidylinositol Glycan Anker Biosynthese Klasse A) in Blutzellen von PNH-Patienten wurden in den 1980er und 90er Jahren entdeckt (4-6).
 

Pathogenese
 
Ursache der PNH ist eine erworbene Mutation in einer multipotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks.
 
Die Mutation betrifft PIG-A, ein Protein, das am ersten Schritt der komplexen Synthese des Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers beteiligt ist (7). Über den GPI-Anker werden Dutzende von Proteinen auf der Zellmembran hämatopoetischer Zellen wie Blutgruppen-Antigene, Adhäsionsmoleküle und Regulatoren des Komplementsystems gebunden. Ihre Bedeutung für das hämatopoetische System ist nicht für alle GPI-verankerten Proteine bekannt. Das PIG-A-Gen ist im X-Chromosom lokalisiert. Da bei Frauen in somatischen Zellen ein X-Chromosom inaktiviert wird, kann eine einfache Mutation sowohl bei Männern als auch bei Frauen einen PNH-Phänotyp hervorrufen (8). Zahlreiche PIG-A-Mutationen wurden beschrieben. Die meisten sind Frameshift-Mutationen, durch die ein vorzeitiges Stopp-Codon erzeugt wird. Das Resultat ist ein trunkiertes, instabiles Protein, das rasch degradiert wird.
 
PIG-A-Mutationen sind nicht auf Umwelteinflüsse oder DNA-Reparaturdefekte zurückzuführen. Interessanterweise können PIG-A-mutierte Zellen in sehr geringer Anzahl auch bei gesunden Personen gefunden werden. Im Gegensatz zu PNH-Patienten sind bei gesunden Personen Zellen betroffen, denen die Kapazität zur Selbsterneu-erung fehlt. GPI-defiziente Neutrophile lassen sich auch bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) häufiger nachweisen. Die Progression eines MDS in eine PNH stellt aber eine extreme Rarität dar, weil PIG-A-Mutationen hier meist transient sind und sie Vorläuferzellen der Granulozytopoese (colony forming cells) betreffen, die keine Potenz zur Selbsterneuerung besitzen (9, 10).
 
Durch die Abwesenheit der GPI-verankerten Oberflächenmoleküle CD55 und CD59 auf den Erythrozyten wird das klinische Bild der PNH erzeugt. Das Fehlen der Komplement-Inhibition durch CD59 führt zu einer chronischen intravaskulären Hämolyse, hämolytischen Krisen und einer Thrombophilie (Abb. 1).
 
 
Abb. 1: Die Komplementkaskade wird über 3 Wege aktiviert, die alle in der Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC) münden. Auf Erythrozyten ohne GPI-Defizienz wird durch die GPI-gekoppelten Oberflächenmoleküle CD55 und CD59 die Komplementkaskade reguliert und so eine extravasale (CD55) und intravasale (CD59) Hämolyse verhindert. Bei Patienten mit PNH fehlen die GPI-Anker und über die fehlende Hemmung des Komplementsystems kommt es zur Hämolyse. Eculizumab bindet den Komplementfaktor C5, was seine Aufspaltung in C5a und C5b verhindert und die Endstrecke der Komplementkaskade mit Bildung des Membranangriffskomplexes blockiert.
Abb. 1: Die Komplementkaskade

 
 
Die zentrale Rolle von CD59 bei der Komplement-Inaktivierung konnte auch bei seltenen Fällen einer hereditären CD59-Mutation gezeigt werden, durch die ein PNH-ähnliches klinisches Bild hervorgerufen wird. Da bei einer hereditären CD59-Mutation alle Gewebe CD59-defizient sind, kommt es bei den Betroffenen zusätzlich zu einer immunvermittelten peripheren Neuropathie (8, 11, 12).
 
Für die Entstehung einer PNH muss die PIG-A-mutierte hämatopoetische Stammzelle eine klonale Expansion durchlaufen können. Die Mechanismen der klonalen Expansion sind unvollständig verstanden und es existieren verschiedene Annahmen: PIG-A-mutierte Zellen haben möglicherweise einen Überlebensvorteil, weil die Mutation sie vor einer immunvermittelten Zerstörung schützt. Eine Wachstumshemmung unmutierter Stammzellen wie z.B. bei Patienten mit PNH und einer assoziierten Knochenmarkserkrankung wie Aplastischer Anämie wäre somit für die relative Expansion des PNH-Klons verantwortlich (13).
 
Die erworbene Aplastische Anämie (AA) und die PNH sind sowohl klinisch als auch pathophysiologisch eng miteinander verbunden. Bei einer Vielzahl von Patienten (bis zu 70%) mit neu diagnostizierter AA kann ein kleiner PNH-Klon gefunden werden und bei vielen PNH-Patienten lassen sich bis zu einem gewissen Grad Zytopenien finden. Das Risiko, eine PNH zu entwickeln, liegt bei Personen mit einer erworbenen AA bei 15-25% (14-16). (Lesen Sie dazu auch den Beitrag von Brümmendorf et al.).
 
10-20% der Patienten mit AA können auch lange nach Ende der immunsuppressiven Therapie eine manifeste PNH entwickeln (17, 18). Eine AA kann der Diagnose einer PNH vorausgehen oder (seltener) auf dem Boden einer präexistenten PNH entstehen. Eine PNH kann sich nach einer immunsuppressiven Therapie der AA manifestieren, was ein weiterer Hinweis dafür ist, dass die PNH-Zellen für eine immunologische Zerstörung weniger anfällig sind.
 
Bei Formen der angeborenen AA können PNH-Zellen nicht gefunden werden. Der Nachweis eines PNH-Klons schließt somit eine angeborene AA aus (19).
 
 
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