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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Juli 2018
Seite 1/3
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

A. Röth, Universitätsklinikum Essen

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene erworbene Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle. Klinisch bestimmend ist eine Trias aus intravasaler Hämolyse, Thrombophilie mit Thrombosen im venösen und arteriellen Stromgebiet und eine Zytopenie in variabler Ausprägung. Ursächlich kommt es aufgrund einer somatischen Mutation des PIG-A-Gens zum Fehlen eines Ankerproteins und der damit verankerten (Komplement-regulierenden) Oberflächenproteine auf betroffenen Zellen. Die Therapie richtet sich nach den Symptomen und Komplikationen. Standard ist die Komplement-Inhibition mit Eculizumab als zielgerichtete Therapie mit Verbesserung der Prognose. Neue Komplement-Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischen Studien.
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Die PNH ist assoziiert mit einem breiten Spektrum an unterschiedlichen Symptomen und Komplikationen, die sich auch im Verlauf der Erkrankung wieder verändern können. Dies führte zu der Bezeichnung der PNH als das „Chamäleon der Hämatologie bzw. Inneren Medizin“. Entscheidend für eine frühzeitige Diagnose und ggf. Therapie ist es daher, die PNH mit in die differentialdiagnostischen Überlegungen einzubeziehen.
 
 
Epidemiologie
 
Die PNH ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von bis zu 15,9 Fällen pro 1 Million Einwohner und einer In-zidenz von ca. 1,3 pro 1 Million in Europa. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bei Anfang 30 mit einem ausgeglichenen Geschlechterverhältnis (1, 2). Die Erkrankung tritt weltweit auf, es zeigen sich aber geographisch unterschiedliche Häufigkeiten für thromboembolische Komplikationen oder Knochenmarkversagen.
 
 
Ätiologie und Pathogenese
 
Ursächlich liegt der Erkrankung eine erworbene Mutation des PIG (Phosphatidyl-Inositol-Glykan)-A-Gens auf dem X-Chromosom einer oder mehrerer pluripotenter, hämatopoetischer Stammzellen zugrunde. Das PIG-A-Protein (N-Acetylglucosamintransferase) ist mit verantwortlich für die Synthese des Glykosylphosphatidylinositol-Ankers (GPI-Anker). In Abhängigkeit von der oder den Mutation(en) kommt es zum teilweisen oder auch vollständigen Fehlen des GPI-Ankers und der damit verankerten Oberflächenproteine betroffener Zellen (3, 4). Durch einen vermuteten zellulären Autoimmunmechanismus analog zur aplastischen Anämie (AA) kommt es zu einer Depletion der normalen Stammzellen zugunsten der GPI-defizienten PNH-Stammzellen und durch weitere genetische Veränderungen zum Wachstumsvorteil und klonaler Evolution (5, 6). Die Hämolyse ist Folge der fehlenden GPI-verankerten, Komplement-inaktivierenden Proteine CD55 („decay accelerating factor“, DAF) und insbesondere CD59 („membrane inhibitor of reactive lysis“, MIRL) auf der Oberfläche der betroffenen PNH-Erythrozyten. Diese werden durch die unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems mit der Ausbildung des Membranangriffskomplexes (MAC) zerstört (7, 8). Die resultierende intravasale Hämolyse führt zur Freisetzung von Hämoglobin und Arginase. Mit der Erschöpfung von Haptoglobin und Hämopexin durch die Bindung von freiem Hämoglobin kommt es unter dem Verbrauch von Stickstoffmonoxid (NO) zur Methämoglobinbildung. Zusätzlich vermindert die Arginase enzymatisch L-Arginin, ein Substrat für die Bildung von NO. Hieraus resultiert eine Depletion von NO mit einer glattmuskulären Dystonie, Endotheldysfunktion und Thrombophilie (9, 10).
 
 
Klinik
 
Die Klinik der PNH ist charakterisiert durch eine Trias aus intravasaler Hämolyse, Thrombophilie und Zytopenie. Eine Auswertung aus dem internationalen PNH-Register ergab die Häufigkeit der folgenden weiteren Symptome: Fatigue 80%, Dyspnoe 64%, Hämoglobinurie 62%, abdominelle Beschwerden 44%, Knochenmarkinsuffizienz 44%, erektile Dysfunktion 38%, Thoraxschmerzen 33%, Thrombosen 16% und Nierensinsuffizienz 14% (11). Es besteht eine chronische Coombs-negative intravasale Hämolyse ohne Tag-Nacht-Rhythmus. Die namensgebende Hämoglobinurie ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nur bei ca. 26% nachweisbar und ist Folge der stärkeren Konzentration des Morgenurins (Abb. 1) (12).
 
Abb. 1: Hämoglobinurie bei PNH.
Hämoglobinurie


Die Thrombophilie ist für die Morbidität und Mortalität die relevanteste klinische Komplikation. So ist das relative Risiko für eine Thrombose bei PNH bis zu 62-fach gesteigert, ca. 44% aller PNH-Patienten haben ein thromboembolisches Ereignis und Thrombosen sind in 40-67% der Fälle für die PNH-assoziierten Todesfälle verantwortlich (13, 14). Bei ca. 21% der Patienten trat eine Thrombose auch vor der eigentlichen Diagnosestellung auf (15, 16). Die Thrombosen können sowohl im venösen als auch im arteriellen Stromgebiet in typischer und atypischer Lokalisation (z.B. abdominell, zerebral) auftreten. Mögliche Hinweise für das Auftreten von Thrombosen sind u.a. thorakale und abdominelle Schmerzen, Dyspnoe, eine eingeschränkte Nierenfunktion und ein erhöhter LDH-Wert (≥ 1,5-fach oberhalb des Normbereichs) (14).
 
Es besteht eine enge Beziehung der PNH zur AA. So besitzen bis zu 70% aller AA-Patienten einen meist kleinen PNH-Klon und daraus kann sich in bis zu 20% aller AA-Patienten das klinische Bild einer PNH entwickeln. Umgekehrt können auch bis zu 20% der PNH-Patienten innerhalb von 10 Jahren in eine AA übergehen (17, 18).
 
Weiterhin kann es zu intermittierenden abdominellen Schmerzkrisen, Dysphagien durch Ösophagusspasmen, Rückenschmerzen, Thoraxschmerzen und erektile Dysfunktion bei Männern durch die NO-Depletion kommen. Eine zumindest eingeschränkte Nierenfunktion findet sich bei bis zu zwei Drittel aller PNH-Patienten, zum einen durch einen Vasospasmus bei NO-Mangel, aber auch durch mikrovaskuläre Thromben und eine chronische Hämosiderinablagerung. Ein weiteres Problem ist die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie mit Dyspnoe durch Vasokonstriktion und rezidivierende Thromboembolien (11, 19).

 
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