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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. Juli 2020 Onkologie VirtuOS 2020 – Personalisierte Medizin und CUP-Syndrom

Bedingt durch die Corona-Pandemie fand „Onkologie VirtuOS“ von Roche ebenso wie der ASCO-Kongress als rein virtuelles Seminar statt. Vom 01. bis 03.06.2020 diskutierten Experten die wichtigsten Sessions der ASCO® 2020 Annual Meeting Videos, die Sie in unserer Infothek unter www.med4u.org/17245 weiterhin ansehen können. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Prof. Dr. Arthur Gerl, München, über personalisierte Medizin und seltene Tumoren wie das CUP-Syndrom.
 Prof. Dr. Arthur Gerl, München
Prof. Dr. Arthur Gerl, München
Herr Prof. Dr. Gerl, Sie sind niedergelassener Facharzt für Hämatologie und Onkologie, ein großes Spektrum, Sie machen sozusagen „alles“. Haben Sie deswegen ein besonderes Interesse für personalisierte Medizin?

Ja, ich komme ursprünglich aus der Uroonkologie, habe an der Universitätsklinik die Uroonkologie betreut und Jahrzehnte über Hodentumoren geforscht. Da bin ich auch immer noch etwas aktiv, habe aber inzwischen ein sehr großes Interesse an erweiterter Uroonkologie, an Immunonkologie, aber auch an zielgerichteten Therapien. Besonders interessieren mich zielgerichtete Therapien bei seltenen Tumoren.


Dann ist für Sie wahrscheinlich auch nicht so ungewöhnlich, dass sich bei fast jeder Entität ein paar wenige Prozent einer insgesamt sehr seltenen Mutation wie z.B. NTRK-Fusion finden? Das sind sozusagen tumorübergreifende Geschehnisse, die unabhängig von der Histologie behandelt werden?

Ja, wir haben einmal dieses zielgerichtete, „tumoragnostische“ Vorgehen bei bestimmten Treibermutationen und bei Tumoren ganz verschiedenen Ursprungs, bei denen wir mit einer zielgerichteten Therapie viel erreichen können, und auf der anderen Seite stehen natürlich die breit angelegten Therapien, die immunonkologischen Therapien, auch die Kombinationen, auch die Weiterentwicklungen dieser Therapien. Ich glaube, wir brauchen in der Onkologie unbedingt beides – zielgerichtete Therapien sowie Therapien, die man breit einsetzen kann wie immunonkologische Behandlungen. Wichtig ist, dass wir aber auch dort innovative Konzepte entwickeln und nicht nur bei den PD-L1-Inhibitoren und den CTLA-4-Inhibitoren stehenbleiben. Gerade bei den Lungentumoren sehen wir, dass der Anteil der zielgerichteten Therapien immer größer wird, schon in der Primärtherapie, Beispiel KRAS-Mutation, aber auch die vielen Resistenzmutationen, die zunehmend therapeutisch angehbar werden.


Gab es auf dem diesjährigen ASCO-Kongress für Sie Studienergebnisse zur Onkologie, die demnächst klinisch relevant werden?

Sehr interessant waren z.B. die Resistenzmutationen bei den EGFR-positiven Lungentumoren und die neuen Substanzen, die dagegen entwickelt werden, z.B. Poziotinib in der ZENITH20-1-Studie (1) oder der Anti-EGFR-MET-bispezifische Antikörper Amivantamab (2) gegen EXON20, das bislang zielgerichtet praktisch nicht angehbar war, und die MET-Amplifikation, die therapeutisch jetzt gut adressierbar ist und für die wir bald eine Zulassung erwarten. Ich denke, gerade hier tut sich im Moment unheimlich viel.


Meinen Sie, dass die Testung mit neu entdeckten oder neu adressierbaren Mutationen Schritt halten wird? Es kann und muss dann ja auch alles getestet werden.

Ich meine, beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom hat sich die Testung mittlerweile breit durchgesetzt. Vor wenigen Jahren wurde noch gesagt „solange für das Gesamtüberleben keine Überlegenheit zur Chemotherapie eindeutig gezeigt worden ist, beginnen wir mit Chemotherapie, das ist besser, wir können dann nachher immer noch testen.“ Inzwischen würde niemand mehr diese Meinung vertreten, und alle Patienten, die von einem großen Lungentumorzentrum kommen, sind inzwischen auch mit NGS (next generation sequencing) getestet. Es gibt auch keine Schwierigkeiten bei den Patienten, die ausnahmsweise von einer kleinen Klinik kommen, ambulant die Testung noch anzufordern und durchführen zu lassen. Wir haben hier aus der Praxis auch schon NGS angefordert von Patienten mit Pankreas- oder Schilddrüsenkarzinom. Beim Kolorektalkarzinom fordern wir in der Regel etwas später an, meistens dann, wenn die Patienten schon 2 Therapie-linien hinter sich haben. Beim Karzinom mit unbekanntem Primärtumor, dem CUP-Syndrom, machen wir NGS-Testungen inzwischen ebenfalls. Es kommt also immer mehr und wird akzeptiert, zumal die Kosten im Vergleich zu den Therapiekosten nicht so hoch sind, als dass man diese breite Testung nicht rechtfertigen könnte. Man spart natürlich mit einem NGS-Panel unheimlich viel Zeit, weil man sofort die Ergebnisse für den ganzen Tumor bekommt und nicht immer das Ergebnis einer Sequenz abwarten muss. Letztlich kommen die Ergebnisse von einem NGS-Panel sogar ein paar Tage früher als bei sequenziellen Testungen.


Sie haben das CUP-Syndrom erwähnt, das war früher völlig unklar, bis man festgestellt hat, dass 30% der Patienten doch therapierbare Mutationen haben – wie sieht es denn inzwischen aus?

Da haben ganz wesentliche Veränderungen stattgefunden. Früher hatten wir nur einen Untertyp, der klinisch dem Keimzelltumor ein bisschen ähnlich war, und diese Patienten haben wir dann behandelt mit Therapien wie bei metastasierten Keimzelltumoren und haben gesehen, dass diese Patienten ein Langzeitüberleben haben. Und heute können wir diese Tumoren sehr viel intensiver untersuchen, in Kategorien stecken und diese Tumoren dann eben doch häufiger zielgerichtet angehen. Die Aussicht, dass eine gewählte Therapie Erfolg bringt, ist ein gutes Stück größer geworden, auch wenn natürlich noch 70% bleiben, bei denen wir dann am Ende keine angehbare Mutation finden, und dann weiter entscheiden müssen, ob wir nur mit einer Chemotherapie behandeln, die relativ unspezifisch wirkt.


Versucht man auch beim CUP-Syndrom eine tumoragnostische Strategie? Man findet eine Mutation, aber man muss nicht mehr zwingend den Primarus finden? Hat man es aufgegeben, z.B. doch sagen zu können, das ist ein Keimzelltumor?

Wir versuchen natürlich am Anfang mit einem bildgebenden Verfahren schon intensiv zu suchen, und wir haben natürlich heute auch noch weitergehende Diagnostik mit PET-CT, mit hochauflösendem Kernspin, aber wenn wir nichts finden, dann haben wir eben auch die Möglichkeit, so einen Tumor sehr viel genauer zu charakterisieren, als wir es noch vor wenigen Jahren konnten, und fühlen uns dann bei der Therapiewahl doch um einiges sicherer als vorher, als uns diese ganze molekulare Testung noch nicht zur Verfügung stand.


Ist die Immuntherapie ein vielversprechender Ansatz bei CUP?

Es gab auf dem ASCO z.B. die Studie NivoCup mit Nivolumab (3). Ich denke, das ist ein Tumor, der dafür auch oft in Frage kommt, wenn er eine hohe Mutationslast hat – aber nicht jeder Tumor eignet sich dafür. Ich vermute aber, dass ein wesentlicher Teil dieser CUP-Syndrome für eine Immuntherapie in Betracht gezogen werden kann.


Es gab ein Abstract auf dem ASCO zu zirkulierender zellfreier DNA-Testung bei CUP (4). Ist das sehr kostenintensiv und wird es Ihrer Meinung nach zügig in der Routine ankommen?

Ich glaube schon, dass wir in die Routine kommen, aber dass zellfreie Tumor-DNA dafür zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht ganz ausgereift ist. Wir haben das Problem, dass wir mit der Bildgebung immer „hinterherlaufen“; wir haben Patienten, die sprechen z.B. sehr gut auf eine Chemotherapie oder Chemoimmuntherapie an, und wir sehen eine sehr gute partielle Remission, und 6 oder 8 Wochen später besteht ein massiver Progress bei diesem Patienten, während andere Patienten diese Remission halten oder sich die Remission sogar im Verlauf noch etwas vertieft. Das heißt, die Bildgebung gibt uns nur einen Teil der Wahrheit. Ähnlich ist es mit konventionellen Tumormarkern, wie CEA oder CA 19-9, die schon relativ sensitiv sind, aber trotzdem noch nicht wirklich optimal, zu wenig spezifisch. Vor allem im Immunonkologie-Bereich sagen sie uns oft nicht, wohin wir gehen sollen. Die weitere Entwicklung der Therapie schreitet voran, von daher glaube ich, dass die DNA des Tumors sehr viel sensitiver ist und die Tiefe des Ansprechens sehr viel früher anzeigen kann, sowie, zu welchem Zeitpunkt sich eine Resistenz entwickelt. Wir werden dann vielleicht trotzdem ein bisschen beyond progression behandeln, aber wir werden das besser im Blick behalten, als wir es momentan können. Ich habe diesen ASCO-Beitrag zum Prostatakarzinom studiert, in dem ein AKT-Inhibitor zusätzlich zu Abirateron gegeben wurde, und da war es schon so, dass die zirkulierende Tumor-DNA besser zu korrelieren schien mit dem Verlauf als der PSA-Wert, den wir immer messen, um den Therapierfolg zu beurteilen (5).


Apropos Urologie, da wurde auf dem ASCO z.B. die SAUL-Studie zum Urothelkarzinom präsentiert. Lernen wir aus Real-world-Daten nochmal ganz andere Dinge als aus klinischen Studien?

Ja, diese Studie z.B. liefert eine ganz breite Evidenz aus der Anwendung, umfasst ja immerhin so um die 1.000 Patienten, darunter eben auch solche mit ECOG-Performance-Status 2, die ja in den Studien kaum vorkommen, Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen Komorbiditäten, die wir häufig sehen bei dieser Tumorentität (6). Es wurde gezeigt, dass die Therapie mit Atezolizumab auch bei einem Patientenkollektiv, wie wir es in der Praxis sehen, sicher ist. Gesehen haben wir außerdem, dass die Patienten hinsichtlich der Prognose variieren, die Patienten mit ungünstigem Performance-Status und viszeralen Metastasen schneiden schlechter ab. Dennoch denke ich, ist es einen Versuch wert, diese Patienten dann auch damit zu behandeln. Die nächste Aktualisierung der S3-Leitlinie sollten wir daher auch relativ breit fassen und Patienten mit ECOG-PS 2 oder stärker eingeschränkter Nierenfunktion nicht von vornherein ausschließen; es ist ja dann doch eine Therapie, die relativ gut verträglich ist und mehr Patienten gegeben werden kann als eine Chemotherapie, die doch wesentlich mehr Toxizität mit sich bringt.

Vielen Dank für das Gespräch!

(ab)

Literatur:

(1) Le X et al. ASCO20 virtual, Abstract 9514.
(2) Park K et al. ASCO20 virtual, Abstract 9512.
(3) Tanizaki J et al. ASCO20 virtual, Abstract 106.
(4) Weigert C et al. ASCO20 virtual, Abstract 105.
(5) Goodall J et al. ASCO20 virtual, Abstract 5508.
(6) Retz M et al. ASCO virtual, Abstract 5036.


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