Samstag, 25. Mai 2019
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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Februar 2019 Onkologie-Summit 2018: NSCLC und Pankreaskarzinom

Der dritte „Onkologie-Summit 2018“ (1) bot erstmals im Rahmen eines virtuellen Kongresses die Möglichkeit, sich über neue und spannende Daten zu den Entitäten NSCLC und Pankreaskarzinom zu informieren und auszutauschen. Der Online-Kongress wurde von der CME-Akademie organisiert.
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Der erste Teil beschäftigte sich mit der Therapie des Lungenkarzinoms, die sich in den letzten Jahren durch neue Therapieansätze sehr stark verändert hat. Im Fokus standen die wesentlichen Neuerungen beim NSCLC der Stadien III und IV.


NSCLC Stadium III

Das Stadium III ist mit einem Anteil von 26% an den neu diagnostizierten NSCLC relativ häufig (2) und bietet ein sehr heterogenes Bild, berichtete Prof. Dr. Wolfgang Brückl, Nürnberg. Entsprechend unterschiedlich sind die Therapieansätze.

Nach der aktuellen Stadieneinteilung auf Basis der TNM- und UICC8-Kriterien wird das Stadium III in 3 Kategorien unterteilt. Zur Kategorie I zählen die lokal fortgeschrittenen und generell kurativ resektablen Tumoren des Stadiums IIIA (T3 N1 + T4 N0-1). Standard ist hier die adjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie, die Patienten in Stadium III einen Überlebensvorteil bietet (3). Eine post-operative Radiotherapie wird laut Brückl erwogen, wenn während der Operation oder nach Beurteilung des Resektats ein höheres Stadium (N2) festgestellt wird sowie bei R1/R2-Resektion.

In die zweite Kategorie fallen lokal fortgeschrittene Tumoren des Stadiums IIIA (T1-T2 N2), die prinzipiell noch resektabel sind. Die Therapie dieses Stadiums erfordert eine multidisziplinäre Entscheidung im Tumorboard. Falls eine Lobektomie möglich ist, sollte eine Operation nach vorheriger Radiochemotherapie (RCT) angestrebt werden, so Brückl. In den anderen Fällen ist eine neoadjuvante RCT Standard, insbesondere wenn viele mediastinale Lymphknoten befallen sind. In einer Phase-III-Studie der German Lung Cancer Cooperative Group (GLCCG) (4) zeigte sich durch eine neoadjuvante RCT zwar kein Überlebensvorteil, jedoch konnten ein höheres pathologisches Ansprechen und mediastinales Downstaging sowie signifikant mehr R0-Resektionen erzielt werden. Das gleiche Ergebnis zeigte sich in einer Metaanalyse (5). Toxizität und Probleme bei der Operation waren höher als mit alleiniger Chemotherapie.

Lokal fortgeschrittene, nicht mehr resektable Tumoren fallen in das Stadium IIIB (T3-4 N2 + T1-T2 N3) und IIIC (T3-4 N3). Standard ist in diesen Fällen die simultane, möglichst Cisplatin-basierte RCT, mit der im Vergleich zur sequenziellen RCT ein signifikant längeres medianes Gesamtüberleben (mOS) erzielt wird (18,6 vs. 17,4 Monate; HR=0,84; p=0,004) (6). Der Vorteil einer konsolidierenden Chemotherapie ist in randomisierten Studien bisher nicht belegt. Eine zusätzliche Konsolidierung mit einem Taxan nach vorangegangener RCT führt zu deutlicher und inakzeptabler Toxizität und wird in der S3-Leitlinie nicht empfohlen (7-9).

Einen signifikanten Vorteil auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und OS von Patienten mit nicht resektablem NSCLC Stadium III erzielte die Erhaltungstherapie mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab in der Phase-III-Studie PACIFIC (10, 11). Eingeschlossen waren 713 Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenen NSCLC Stadium III ohne Progression nach definitiver Platin-basierter, simultaner RCT (≥ 2 Zyklen). Die Patienten wurden 2:1 randomisiert zu Durvalumab (10 mg/kg q2w für bis zu 12 Monate (n=476)) oder Placebo (n=237). Ko-primäre Endpunkte waren PFS und OS. Das PFS wurde durch die Erhaltungstherapie mit Durvalumab signifikant verbessert (17,2 vs. 5,6 Monate; HR=0,51). Die Kurven für das PFS separierten sehr schnell und kontinuierlich, ebenso die OS-Kurven, wobei das mOS im Durvalumab-Arm noch nicht erreicht wurde vs. 28,7 Monate im Placebo-Arm. In Post-hoc-Analysen hatten Patienten mit einem PD-L1 < 1% ein schlechteres PFS und OS als bei einer PD-L1-Expression von ≥ 1%. Dies führte in Deutschland zur Zulassung von Durvalumab als Erhaltungstherapie über 12 Monate bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1%.


NSCLC Stadium IV

Durch die Integration von Immun-Checkpoint-Inhibitoren konnte die Prognose von Patienten mit NSCLC im Stadium IV ohne aktivierende EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen deutlich verbessert werden, berichtete Dr. Martin Sebastian, Frankfurt/Main. Bei Patienten mit PD-L1 ≥ 50% ohne Treibermutation empfiehlt die Onkopedia-Leitlinie 2018 die alleinige Immuntherapie, alternativ eine Immuntherapie + Kombinationschemotherapie. Bei Patienten mit PD-L1 < 50% gibt es laut Sebastian in der Onkopedia-Leitlinie mittlerweile die Empfehlung für eine Immun-Chemotherapie bei Nicht-Plattenepithel- und Plattenepithelkarzinom. Beim Nicht-Plattenepithelkarzinom ist die Immun-Chemotherapie bereits zugelassen, die Zulassung für das Plattenepithelkarzinom wird in Kürze erwartet.


Nicht-Plattenepithelkarzinom: Immuntherapie-Studien

In der auf dem ASCO 2018 in der Plenarsitzung vorgestellten Phase-III-Studie Keynote-042 (12) hatten Patienten mit hoher PD-L1-Expression (≥ 50%) einen deutlichen Benefit von Pembrolizumab im Vergleich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie (mOS: 20 vs. 12,2 Monate; 24-Monats-OS-Rate: 44,7% vs. 30,1%; HR=0,69; p=0,003). Doch selbst in dieser Gruppe konnte das Phänomen der sich kreuzenden Überlebenskurven kurz nach Beginn der Therapie beobachtet werden, bemerkte Sebastian. Am Anfang ist die Sterblichkeit der Patienten unter alleiniger Immuntherapie höher als unter der Chemotherapie, was darauf zurückzuführen ist, dass auch etwa 30-40% der Patienten mit hoher PD-L1-Expression nicht auf die Immuntherapie ansprechen. Bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1% und < 50% zeigte sich, dass das positive Ergebnis der Keynote-042-Studie von den Patienten mit der hohen PD-L1-Expression getragen wird. Der Überlebensvorteil war geringer (13,4 vs. 12,1 Monate; HR=0,92; 2-Jahres-Überlebensrate: 34,6 vs. 26,5%) und das Phänomen der sich kreuzenden Überlebenskurven noch stärker ausgeprägt.

In der Phase-III-Studie Keynote-189 (13) konnte durch Zugabe von Pembrolizumab zu einer Pemetrexed- und Platin-haltigen Induktionschemotherapie und zu einer Pemetrexed-Erhaltungstherapie das PFS und OS von Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC im Stadium IV unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression verlängert werden (1-JahresÜberlebensrate: 69,2% vs. 49,4%). Das mOS war im Pembrolizumab-Kombinationsarm noch nicht erreicht und betrug 11,3 Monate in der Chemotherapie-Gruppe (HR=0,49; p<0,001). Sämtliche Subgruppen haben von der Hinzunahme von Pembrolizumab profitiert. Am stärksten profitierten auch hier wieder Patienten mit sehr hoher PD-L1-Expression (PD-L1 > 50%: HR=0,42), doch waren die Unterschiede zu Patienten mit niedriger PD-L1-Expression nicht groß (PD-L1 von 1-49%: HR=0,55; PD-L1 < 1%: HR=0,59).

Die randomisierte Phase-III-Studie IMpower150 (14) ist eine weitere positive Studie, die den PD-L1-Inhibitor Atezolizumab + Chemotherapie +/- Bevacizumab (Bev) vs. Chemotherapie +/- Bev als Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht-plattenepithelialen NSCLC Stadium IV untersuchte gefolgt von einer Erhaltungstherapie (Atezolizumab alleine, Atezolizumab + Bev oder Bev alleine). Chemotherapie-Backbone war Carboplatin + Paclitaxel (CP), die ko-primären Endpunkte das PFS und das OS in der Intent-to-treat-Wildtyp (ITT-WT)-Population. Der Vergleich von Arm B (Atezolizumab + CP + Bev) mit Arm C (Bev + CP) zeigte eine statistisch signifikante Verlängerung des mOS von 14,7 auf 19,2 Monate für Arm B (HR=0,78; p=0,0164). Das positive Ergebnis wurde zwar stärker getragen von Patienten mit hoher PD-L1-Expression, doch auch PD-L1-negative Patienten profitierten (PD-L1-high: HR=0,70; PD-L1-low: HR=0,80; PD-L1-negativ: HR=0,82). Sebastian wies darauf hin, dass dies die erste Studie ist, die auch bei vorbehandelten Patienten mit Treibermutationen (EGFR und ALK) einen Benefit durch die Hinzunahme von Immuntherapie und Bev zeigen konnte. Dies sei hypothesengenerierend und müsse nun in einer größeren Patientengruppe überprüft werden.

Die Phase-III-Studie IMpower130 (15) prüfte Atezolizumab + Carboplatin in Kombination mit nab-Paclitaxel gefolgt von einer Atezolizumab-Erhaltungstherapie vs. Carboplatin + nab-Paclitaxel gefolgt von bester supportiver Therapie (BSC) oder Pemetrexed + BSC. Ko-primäre Endpunkte waren ebenfalls PFS und OS in der ITT-WT-Population. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil im PFS und OS durch die Hinzunahme von Atezolizumab zu Carboplatin und nab-Paclitaxel (PFS: 7,0 vs. 5,5 Monate; HR=0,64; p=0,0001; OS: 18,6 vs. 13,9 Monate; HR=0,79; p=0,033). Das Phänomen der sich kreuzenden Überlebenskurven zeigte sich in dieser Studie nicht. Den größten Benefit von der Hinzunahme von Atezolizumab hatten auch hier wieder Patienten mit hoher PD-L1-Expression.

Auch in der IMpower132-Studie (16) konnte durch die Hinzunahme von Atezolizumab zu einer Kombinationschemotherapie (Carbo/Cisplatin + Pemetrexed) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Atezolizumab + Pemetrexed im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie (Carboplatin/Cisplatin + Pemetrexed) gefolgt von Erhaltung mit Pemetrexed ein signifikanter Vorteil im PFS nachgewiesen werden (7,6 vs. 5,2 Monate; HR=0,60; p<0,0001), der sich zum Zeitpunkt der Auswertung aber noch nicht in einen signifikanten Überlebensvorteil übersetzt hatte (mOS: 18,1 vs. 13,6 Monate; HR=0,81; p=0,0797); die OS-Daten waren noch nicht reif, es besteht jedoch ein positiver Trend.

Aus diesen Studienergebnissen schlussfolgerte Sebastian, dass beim nicht-plattenepithelialen NSCLC die Kombination Chemotherapie + Immuntherapie der alleinigen Chemotherapie überlegen ist. Die Immun-Chemotherapie alleine wird nur bei hoher PD-L1-Expression (≥ 50%) empfohlen. Unklar bleibt aber die bevorzugte Therapie bei hoher PD-L1-Expression, da es keine Studie gibt, die eine Immuntherapie im Vergleich zu einer Immun-Chemotherapie ausschließlich bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression untersucht hat.


Plattenepitheliales NSCLC: Immuntherapie-Studien

Beim metastasierten Plattenepithelkarzinom ist die Immun-Chemotherapie mit Pembrolizumab + Platin + Paclitaxel oder nab-Paclitaxel der alleinigen Chemotherapie im Endpunkt OS überlegen. In der randomisierten Phase-III-Studie Keynote-407 (17) erzielte diese Immun-Chemotherapie ein mOS von 15,9 Monaten im Vergleich zu 11,3 Monaten mit alleiniger Chemotherapie (HR=0,64; p=0,0008). Sebastian wies darauf hin, dass sich die Überlebenskurven schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt trennten und die Immun-Chemotherapie auch in der Gruppe der Patienten mit niedriger PD-L1-Expression oder PD-L1-Expression < 1% von erheblichem Vorteil war. Das mOS in der Subgruppe mit Pembrolizumab + nab-Paclitaxel + Platin war noch nicht erreicht vs. 12,6 Monate in der Gruppe, die Placebo + nab-Paclitaxel + Platin erhalten hatte (HR=0,59). In der Subgruppe, die mit Pembrolizumab + Paclitaxel + Platin behandelt wurde, betrug das mOS 14,3 Monate vs. 10,3 Monate ohne Pembrolizumab (HR=0,67).

Daten zum PFS gibt es inzwischen aus der Phase-III-Studie IMpower131 (18), die ebenfalls auf dem ASCO 2018 vorgestellt wurde. Die 3-armige Studie prüfte Atezolizumab + Carboplatin + Paclitaxel (CP) gefolgt von Atezolizumab-Erhaltung (Arm A) vs. Atezolizumab + Carboplatin + nab-Paclitaxel (CnP) gefolgt von Atezolizumab-Erhaltung (Arm B) vs. CnP gefolgt von BSC (Arm C). Einen signifikanten Vorteil im PFS ergab der Vergleich von Arm B mit Arm C (6,3 vs. 5,6 Monate; HR=0,71; p=0,0001). Die 1-Jahres-PFS-Rate hatte sich mehr als verdoppelt und betrug mit Atezolizumab + CnP 24,7% vs. 12,0% mit CnP. Die OS-Daten sind noch nicht reif. In der ersten Interimsanalyse hatte sich noch kein signifikanter Unterschied ergeben (mOS: 14,0 Monate vs. 13,9 Monate; HR=0,96; p=0,6931; 1-Jahres-OS-Rate: 55,6% vs. 56,9%).

Nach den vorliegenden Studienergebnissen beim Plattenepithelkarzinom ist laut Sebastian der Goldstandard beim Plattenepithelkarzinom derzeit die Kombination Platin + Paclitaxel/nab-Paclitaxel + Pembrolizumab. Welche Kombination der Goldstandard beim Nicht-Plattenepithelkarzinom ist, bleibt noch unklar, ebenso wie die bevorzugte Therapie bei hoher PD-L1-Expression, da es weder beim Nicht-Plattenepithelkarzinom noch beim Plattenepithelkarzinom Studien gibt, die eine reine Immuntherapie vs. Immun-Chemotherapie ausschließlich bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression geprüft haben.

Die prospektive Registerstudie CRISP zeigt, wie in Deutschland derzeit therapiert wird. Es stellte sich heraus, dass bei den Verordnungen Carboplatin das am häufigsten genutzte Platin-Backbone ist.


Zusammenfassung

Mit der PACIFIC-Studie haben sich in der Therapie des NSCLC Stadium III grundlegende Änderungen ergeben. Die PD-L1-Testung, die bisher dem Stadium IV vorbehalten war, ist nun auch für das Stadium III obligat. Diesbezüglich bestand Konsens unter den Teilnehmern der Podiumsdiskussion. Kontrovers diskutiert wurde hingegen das Therapievorgehen für Patienten mit Oligometastasierung. Für Patienten im Stadium IV mit PD-L1 ≥ 50% bestand die Tendenz bei den jüngeren, fitten Patienten und bei hohem Remissionsdruck eine Immuntherapie in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie einzusetzen.

Für Patienten mit PD-L1 ≤ 50% wurde beim Adenokarzinom Pemetrexed + Carboplatin als überzeugendes Chemotherapie-Backbone angesehen, beim Plattenepithelkarzinom wurde auf das günstige Toxizitätsprofil von nab-Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin hingewiesen.


Pankreaskarzinom

Nach statistischen Schätzungen basierend auf epidemiologischen Daten (19) wird das Pankreaskarzinom in 2030 die zweithäufigste Todesursache an soliden Tumoren sein.


Adjuvante Therapie

Etablierter Standard beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) nach R0/R1-Resektion ist die adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin über 6 Monate, berichtete Prof. Dr. Stefan Böck, München/Großhadern. Dies basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien ESPAC-1, CONKO-001, JSAP-02 und ESPAC-3v2. Erstmals zeigte sich in der ESPAC-1-Studie, dass 5-FU/FA vs. keine Chemotherapie überlegen ist (20). Die randomisierte Phase-III-Studie CONKO-001 (21) lieferte den Nachweis, dass die adjuvante Therapie mit Gemcitabin im Vergleich zu Beobachtung das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das OS signifikant verbessert (22). Die japanische Studie JSAP-02 (23) mit identischem Design konnte die Daten der CONKO-001 bestätigen. In der ESPAC-3v2-Studie (24) bestand mit Gemcitabin vs. 5-FU/FA (Bolus-Schema) kein signifikanter Unterschied im OS, klinisch relevant war jedoch die höhere Rate nicht-hämatologischer Toxizitäten, v.a. Diarrhoe mit 5-FU/FA.

In der japanischen Studie JASPAC-01 konnte mit S1, einem Kombinationspräparat aus Tegafur, Gimeracil und Oteracil, eine signifikant höhere 5-Jahres-Überlebensrate als mit Gemcitabin erzielt werden (44% vs. 24%; HR=0,57; p<0,0001) (25). Diese Studie ist jedoch nur für asiatische Patienten validiert und es ist nicht erwiesen, dass die Ergebnisse auf eine kaukasische -Population übertragbar sind.

In der europäischen Studie ESPAC-4 (26), die erstmals auf dem ASCO 2016 präsentiert wurde, konnte durch die Hinzunahme von Capecitabin zu Gemcitabin vs. Gemcitabin eine OS-Verbesserung erzielt werden, jedoch bestand kein Vorteil im PFS. Einen klaren Vorteil gegenüber Gemcitabin mono konnte die 2018 auf dem ASCO vorgestellte Studie PRODIGE 24/CCTG PA.6 (27) für die adjuvante Folfirinox-Therapie zeigen, der nicht nur statistisch signifikant, sondern laut Böck auch klinisch relevant ist.

Eingeschlossen waren R0- und R1-resezierte Patienten mit CA19-9 Level < 180 U/ml innerhalb 12 Wochen nach Operation. Vor der Randomisierung wurde von allen Patienten ein post-operatives CT gefordert. Die Patienten erhielten Gemcitabin in der Standarddosierung oder mFolfirinox, d.h. auf den 5-FU Bolus wurde verzichtet und die initiale Irinotecan-Dosis von 180 mg/m2 im Verlauf auf 150 mg/m2 reduziert. Wie erwartet, war insbesondere die Rate an Diarrhoen und Neuropathien erhöht, wobei die gastrointestinale Toxizität mit der Anzahl der Zyklen abnahm. Patienten, die mit mFolfirinox behandelt wurden, hatten eine deutlich geringere Adhärenz zur Therapie als Patienten im Gemcitabin-Arm bezüglich Dosisintensität und protokollgemäßer Durchführung. Umso überraschender waren die Daten zur Effektivität. Das mediane DFS im mFolfirinox-Arm betrug 21,6 Monate vs. 12,8 Monate mit Gemcitabin (HR=0,58; p<0,0001; 3-Jahres-DFS: 39,7 vs. 21,4%). In allen Subgruppen war der positive Effekt reproduzierbar. Auch der sekundäre Endpunkt OS war signifikant besser (54,4 Monate vs. 35,0 Monate; HR=0,64; p=0,003; 3-Jahres-OS: 63,4 vs. 48,6%).

Böck bezeichnete mFolfirinox als neuen Standard für entsprechend selektionierte Patienten. Voraussetzung für eine adjuvante Therapie mit mFolfirinox ist eine adäquate Organfunktion, auch Alter und Performance-Status sind relevant, sagte Böck. Nicht alle Patienten werden deshalb in der Lage sein, innerhalb von 12 Wochen nach Operation eine mFolfirinox-Therapie zu beginnen. Mit Spannung erwartet werden die Ergebnisse der APACT-Studie, die Gemcitabin vs. nab-Paclitaxel + Gemcitabin prüft, und mit denen voraussichtlich zum ASCO 2019 zu rechnen ist. Randomisiert wurden 800 Patienten zu nab-Pac-litaxel in gleicher Dosierung wie für die zugelassene Indikation metastasiertes Pankreaskarzinom (125 mg/m2 i.v. qw3/4 x 6 Zyklen) + Gemcitabin (1.000 mg/m2 i.v. qw3/4 x 6 Zyklen) vs. Gemcitabin in gleicher Dosierung. Zwei Interimsanalysen sind geplant, die erste zur Sicherheit und die zweite zur Effektivität.


Palliative Therapie des Pankreaskarzinoms

Für die Erst- und Zweitlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms gibt es etablierte Kombinationschemotherapien mit hoher initialer Kontrollrate, wobei man sich mit einigen Therapien im Off-label-Bereich bewegt, berichtete Prof. Dr. Jens Siveke, Essen. Extrem relevant für die Therapieentscheidung sind laut Siveke der klinische Zustand des Patienten, weitere Entscheidungskriterien sind Leber-/Nierenwerte, Komorbiditäten und nicht zuletzt Toxizitätstoleranz und Compliance der Patienten. Positive Daten aus Phase-III-Studien zur Firstline liegen vor für die in dieser Indikation zugelassene Kombination aus nab-Paclitaxel + Gemcitabin (MPACT-Studie) (28) sowie für Folfirinox (PRODIGE-4-Studie) (29). Einen Überlebensvorteil in der Secondline konnte mit dem für die Zweitlinientherapie zugelassenen Regime aus 5-FU + nano-liposomalem Irinotecan (nal-IRI) (NAPOLI-Studie) (30) sowie für 5-FU + Oxaliplatin (OFF)-Schema (CONKO-003-Studie) (31) nachgewiesen werden.


Therapieentwicklung in Deutschland

Die aktuellen Daten des iOMEDICO-Tumorregisters zum PDAC zeigen interessante Trends der Therapieentwicklung in Deutschland. Eingeschlossen sind 1.712 Pankreaskarzinom-Patienten, da-von 1.537 palliativ behandelte. Das Register startete 2014 nach Einführung der Erstlinientherapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin.
Mindestens 43% der Patienten haben eine zweite Therapielinie erhalten – deutlich mehr als erwartet, da nach Daten eines älteren dänischen Regis-ters der Anteil bei nur 20% lag. Dies, so Siveke, zeigt, dass die Erstlinientherapien effektiv sind und die Patienten in der Lage sind, eine Zweitlinie zu erhalten. 14% hatten noch eine Dritt-linientherapie. Die Registerdaten zeigen aber auch, dass nach Erstlinientherapie bereits 41% verstorben waren, was die hohe Therapieresistenz für eine Subgruppe von Pankreaskarzinom-Patienten widerspiegelt.

Nach Daten des iOMEDICO-Regis-ters erhielt die Mehrzahl eine Erstlinientherapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin (43,2%), gefolgt von Folfirinox (25,0%) und Gemcitabin (21,5%).

Die ersten Effektivitätsdaten aus dem Register bilden laut Siveke die Studien-ergebnisse sehr gut ab (nab-Paclitaxel + Gemcitabin: mPFS: 5,7 Monate, mOS: 8,8 Monate; Folfirinox: mPFS: 6,3 Monate, mOS: 11,2 Monate; Gemcitabin: mPFS: 4,3 Monate, mOS: 6,6 Monate). Die Wirksamkeitsunterschiede zeigen sich in der unterschiedlichen Patientenselektion: In der nab-Paclitaxel + Gemcitabin-Gruppe war der Anteil der älteren Patienten deutlich höher und gleichzeitig der Anteil der Patienten mit ECOG-Performance-Score (PS) 0 deutlich geringer als in der Folfirinox-Gruppe (medianes Alter: 71 vs. 60,5 Jahre; ECOG-PS 0: 34,0% vs. 45,8%). Das mediane Alter der mit Gemcitabin mono behandelten Patienten war 78 Jahre, der Anteil der ECOG-PS-0-Patienten betrug noch 25,8%.


Studien zu Dosismodifikationen

Eine in 2018 publizierte Metaanalyse (32) von 11 Studien mit 561 Patienten zeigt für mFolfirinox ähnliche Effektivitätsdaten wie für Folfirinox beim metastasierten Pankreaskarzinom (6-Mo-nats-OS: 79,9%, 1-Jahres-OS: 47,6%) bei deutlich verringerter Rate an Grad-3/4-Nebenwirkungen.

Die Phase-II-Studie PANOPTIMOX (PRODIGE-35) (33) prüfte als sekundären Endpunkt, ob sich durch weitere Dosismodifikationen die Pla-tin-induzierten Polyneuropathien ver-rin-gern lassen. Die 3-armige Studie untersuchte Folfirinox über 6 Monate, gefolgt von einer Pause mit engmaschigen Follow-up-CTs (Arm A), Folfirinox 4 Monate, gefolgt von Erhaltungstherapie mit 5-FU, bei Progress Reinduktion des vollen Folfirinox-Schemas (Arm B), Folfiri 4x gefolgt von Gemcitabin alle 2 Monate im Wechsel (Arm C). Der Oxaliplatin-freie Arm (Arm C) hat bezüglich Effektivität schlechter abgeschnitten als die beiden Folfirinox-Arme (mOS: 7,3 Monate, mPFS: 4,5 Monate, 6-Monats-PFS-Rate: 34,1%). Zwischen Arm A und Arm B bestanden im PFS und OS keine großen Unterschiede (PFS: 6,3 vs. 5,7 Monate, OS: 10,1 vs. 11,0 Monate). Die Polyneuropathie war im Arm B etwas höher mit 18,7% im Vergleich zu 10,2% im Arm A, offenbar getriggert durch die Re-induktion.

In den Studien nicht gut abgebildet sind Patienten mit ECOG-PS 2. An dieser Patientengruppe mit metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen untersuchte die FRAGANCE-Studie (34) die Kombinationschemotherapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin in 2 verschiedenen Dosis-Schemata. 224 Patienten wurden 1:1 randomisiert zu nab-Paclitaxel (nab-P) (100 mg/m2 i.v. week 1,2,3/4) + Gemcitabin (Gem) (1.000 mg/m2 i.v. week 1,2,3/4) (Arm C) oder nab-P (125 mg/m2 i.v. week 1,2,3/4) + Gem (1.000 mg/m2 i.v. week 1,2,3/4) (Arm E). Die Nebenwirkungen waren in beiden Armen nicht unterschiedlich und auch im OS und PFS bestand zwischen beiden Prüfarmen kein signifikanter Unterschied (mOS: Arm C: 7,8 Monate, Arm E: 9,8 Monate; 6-Monats-OS: 63,8 vs. 67,9%; mPFS: Arm C: 5,5 Monate, Arm E: 6,7 Monate; 6-Monats-PFS: 43,6 vs. 58,2%). Dies, so Siveke, zeigt, „dass wir diese Therapien Patienten mit ECOG-PS 2 anbieten können und dass auch eine Dosisreduktion ohne Effektivitätsverlust in dieser Patientengruppe durchgeführt werden kann.“


Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Für die Definition eines borderline/lokal fortgeschrittenen PDAC müssen neben den anatomischen auch biologische Faktoren (z.B. CA19-9 > 500, v.a. Fern- oder LK-Metastasen) und auch konditionale Faktoren wie ECOG-PS ≥ 2 mit einbezogen werden, sagte Siveke (35).

Inzwischen komplett rekrutiert hat die Studie NEOLAP – AIO-PAK-0113 (36), in die therapienaive Patienten mit nicht resektablem oder borderline resektablem lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom eingeschlossen werden und 2 Zyklen nab-P + Gem erhalten, bevor sie zu 2 Zyklen nab-P + Gem oder 4 Zyklen Folfirinox randomisiert werden. Wichtige Voraussetzung in dieser Studie ist, dass alle Patienten laparoskopisch exploriert werden, um die Resektabilität zu reevaluieren. Falls sie als resektabel eingestuft werden, wird eine Resektion vorgenommen. Anschließend erhalten sie 3 Zyklen nab-P + Gem. In den Arm A (nab-P + Gem) wurden 42 Patienten eingeschlossen, 71,4% wurden als nicht resektabel eingestuft. In Arm B (Folfirinox) wurden 44 Patienten eingeschlossen, davon wurden 65,9% als nicht resektabel eingestuft. Erste Ergebnisse sind laut Siveke vielversprechend. Die Krankheitskontrollrate war in beiden Armen sehr hoch (93% und 89%). Bei 55% (Arm A) und 48% (Arm B) der Patienten konnte eine Exploration durchgeführt werden. 26% in Arm A und 29% in Arm B konnten R0/R1-reseziert werden. Siveke: „Diese Daten unterstützen, dass wir vermehrt versuchen müssen, mit den zur Verfügung stehenden aktiven Therapien bei dieser Patientengruppe eine Resektion zu erreichen.“


Zusammenfassung

Die Kriterien für die Wahl der Erstlinientherapie unterschieden sich bei den Diskutanten und gingen über die allgemein bekannten Faktoren wie Fitness und Alter hinaus. Als wichtiger Faktor wurde das Bilirubin genannt, wobei nicht allein der absolute Wert als ausschlaggebend gesehen wird, sondern auch der Verlauf sowie die Ursache der Bilirubin-Erhöhung. Es bestand Konsens darin, den CA19-9-Verlauf während der Therapie zu monitoren, um frühzeitig feststellen zu können, ob die Patienten von der Erstlinientherapie profitieren und ggf. frühzeitig umstellen zu können.

Die Therapieentscheidung in der Erstlinie spielt auch eine Rolle für die Sequenztherapie. Es wurde darauf hingewiesen, dass eine Oxaliplatin-induzierte Polyneuropathie (PNP) sich deutlich von einer PNP unter nab-P unterscheidet und die Therapiefolge von nab-P + Gem gefolgt von einem Oxaliplatin-basierten Regime einfacher zu managen ist als umgekehrt. Eine PNP von Grad 3 gelte es unbedingt zu vermeiden. Es bestand Konsens darin, dass eine Therapieentscheidung immer sehr individuell zusammen mit den Patienten getroffen werden muss mit dem Ziel, die Patienten über mehrere Therapielinien bei gutem Allgemeinzustand und bei guter Lebensqualität behandeln zu können. Begleitende Therapiemaßnahmen wie Bewegungstherapie, Ernährungstherapie und psychoonkologische Betreuung würden noch zu wenig mit einbezogen.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Onkologie-Summit. Virtueller Kongress, Frankfurt am Main, 15.12.2018; Veranstalter: cmeAkademie

Literatur:

(1) www.onkologie-summit.com
(2) Daten LTZ Nürnberg, 2017.
(3) Pignon JP et al. J Clin Oncol 2008; 26(21):3552-9.
(4) Thomas M et al. Lancet Oncol 2008;9(7): 636-48.
(5) Shah AA et al. Ann Thorac Surg 2012; 93:1807-12.
(6) Aupérin et al. J Clin Oncol 2010;28(13): 2181-90.
(7) Ahn JS et al. J Clin Oncol 2015;33(24):2660-6.
(8) Hanna N et al. J Clin Oncol 2008;26(35): 5755-60.
(9) Flentje M et al. Strahlenther Onkol 2016;192(4):216-22.
(10) Antonia SJ et al. N Engl J Med 2017; 377: 1919-1929.
(11) Antonia SJ et al. N Engl J Med 2018; 379(24):2342-2350.
(12) Lopes G et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl; abstr. LBA4).
(13) Gandhi L et al. N Engl J Med 2018;378: 2078-2092.
(14) Socinski MA et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl;abstr 9002).
(15) Cappuzzo F et al. Ann Oncol 2018;29(suppl; abstr LBA53).
(16) Papadimitrakopoulou VA et al. J Thorac Oncol 2018;13(suppl; abstr OA05.07).
(17) Paz-Ares LG 2018 ASCO Annual Meeting; Abstr. 105.
(18) Jotte RM J Clin Oncol 2018;36(suppl; abstr LBA 9000).
(19) Quante AS et al. Cancer Med 2016;5:2649.
(20) Neoptolemos JP et al. N Engl J Med 2004; 350:1200.
(21) Oettle H et al. JAMA 2007; 297:267.
(22) Oettle H et al. JAMA 2013;310:1473.
(23) Ueno H et al. Br J Cancer 2009;101:908.
(24) Neoptolemos JP et al. J Clin Oncol 2009;27(suppl; abstr LBA 4505).
(25) Uesaka K et al. Lancet 2016;388:248.
(26) Neoptolemos JP et al. ASCO 2016 J Clin Oncol 2018;36(suppl; abstr. LBA4006).
(27) Conroy T et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl; abstr. LBA 4001).
(28) Von Hoff D al. J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 4005).
(29) Conroy T et al. N Engl J Med 2011; 364:1817-1825.
(30) Wang-Gillam A et al. Lancet 2016; 387(10018):545-557.
(31) Oettle H et al. J Clin Oncol 2014; 32(23):2423-9.
(32) Tong H et al. Sci Rep 2018;8:8666.
(33) Dahan et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl; abstr. 4000).
(34) Hidalgo M et al. Ann Oncol 2017; 28(suppl_5):v209-v268.
(35) Isaji et al. Pancreatology 2018;18(1):2-11.
(36) Kunzmann V et al. J Clin Oncol 2018; 36(suppl 4S; abstr 348).


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