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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Juni 2018
Seite 1/4
Neurologie trifft Onkologie: Autoantikörper-assoziierte Enzephalitiden

J. Hackert, R. Pul, C. Kleinschnitz, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen (AöR).

Vor 11 Jahren wurde eine neue Krankheitsform beschrieben, die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Antikörper gegen den bei der Signalübertragung im Gehirn wichtigen NMDA-Rezeptor gebildet werden. „Berühmtheit“ erlangte die Erkrankung, weil auch ein prominentes Säugetier – der Eisbär Knut – an einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis litt und 2011 im Rahmen eines epileptischen Anfalls ertrank (1). Über die Inzidenz Autoantikörper-assoziierter Enzephalitiden beim Menschen lässt sich wenig sagen, das Krankheitsbild ist heterogen. Eine Tumorsuche sollte bei jedem begründeten Verdacht einer Autoimmun-Enzephalitis erfolgen. So ist eine Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis als paraneoplastisches Syndrom bei Frauen in 60% der Fälle mit einem Eierstocktumor (Teratom) assoziiert, während bei Anti-Amphiphysin-Antikörpern in > 90% ein kleinzelliges Bronchial- (SCLC) oder Mammakarzinom zu finden ist.
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Bis 2007 waren die einzigen bekannten mit einer Enzephalitis assoziierten Auto-antikörper die klassischen antineuronalen, paraneoplastischen Antikörper (Hu, Ri, CV2/CRMP5, Ma2, Yo), die sich gegen intrazelluläre neuronale Strukturen richten und fast immer in Assoziation mit einem malignen Tumor auftreten. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis unterscheidet sich in vielen Punkten von dieser zuvor bekannten Form der immunvermittelten Enzephalitis.
 
Entscheidende Unterschiede sind die Lokalisation des Antigens in der Zellmembran und eine B-Zell-vermittelte Pathophysiologie mit direkter Antikörper-Antigen-Interaktion. Seitdem wurden viele neue Antikörper, die mit dem klinischen Bild einer Enzephalitis einhergehen, identifiziert. Neben den Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörpern sind dies u.a. Antikörper gegen Glutamat-, Glyzin-, GABA- und Dopamin-Rezeptoren sowie Lgi1 (leucine-rich glioma inactvated 1), Caspr2, Amphiphysin und GAD65 (2).
 
Eine Einteilung wird immer schwieriger, da sich viele klinische, pathophysiologische und zelluläre Merkmale überschneiden. Wichtige Unterscheidungskriterien sind die zelluläre Lokalisation des Antigens (intrazelluläre vs. Oberflächenproteine) und der Ursprung der Antikörper (paraneoplastisch vs. nicht-paraneoplastisch/idiopathisch). Die Tumorprävalenz ist abhängig vom spezifischen Antikörper. Die „klassischen“ antineuronalen Antikörper gegen intrazelluläre neuronale Strukturen sind in > 95% mit einem neuroendokrinen Tumor assoziiert. Bei Anti-Amphiphysin-Antikörpern ist in > 90% ein kleinzelliges Bronchial- (SCLC) oder Mammakarzinom zu finden. Dagegen sind Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper zu 25-50% mit einem Ovarialteratom assoziiert und Lgi1-Antikörper haben nur in < 10% eine paraneoplastische Genese. Die Ursache der nicht-paraneoplastisch/idiopathisch auftretenden Antikörper ist nicht bekannt. Untersuchungen legen in einigen Fällen eine parainfektiöse Genese, u.a. bei HSV-, VZV- oder FSME-Infektionen nahe (3).
 
Die pathophysiologisch relevanten Antikörper gehören zur Immunglobulin-Subgruppe IgG. Die Bedeutung und Pathogenität von Antikörpern der IgM- oder IgA-Subgruppe sind bisher nicht geklärt. Während bei den Enzephalitiden mit den klassischen paraneoplastischen antineuronalen Antikörpern pathophysiologisch T-Zell-vermittelte Prozesse verantwortlich sind, stehen bei den sog. synaptischen Enzephalitiden mit Antikörpern gegen subsynaptische oder extra-synaptische Oberflächenproteine B-Zell-vermittelte Prozesse im Vordergrund. Bei den Autoimmunenzephalitiden mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene führt vermutlich eine zelluläre Entzündungsreaktion zur Nervenzellschädigung und damit zu neurologischen Defiziten. Anders bei Enzephalitiden mit Autoantikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene: Diese bewirken einen direkten pathogenen Effekt, ähnlich einer pharmakologischen Antagonisierung.
 
Bei einigen dieser Antikörper weiß man mittlerweile, dass es durch die Antikörper-Antigen-Interaktion zu einer Rezeptor- oder Kanal-Funktionsstörung kommt, die zumindest prinzipiell reversibel ist. Die direkte Interaktion zwischen Antikörper und Antigen mit folgender Funktionsstörung des Antigens kann zu spezifischen neurologischen Symptomen führen. D.h. also, die Unterscheidung von Antikörpern gegen intrazelluläre und Oberflächen-Antigene beschreibt nicht nur die zelluläre Lokalisation, sondern vermutlich auch unterschiedliche Pathomechanismen. Wobei dies noch nicht für alle bisher identifizierten Antikörper sicher geklärt ist und Anti-GAD65-Antikörper eine Zwischenposition einnehmen. Es ist nicht geklärt, ob bei den Anti-GAD65-Antikörpern ein T-Zell-vermittelter Prozess oder ein direkter Antikörper-bedingter funktioneller Effekt pathophysiologisch im Vordergrund steht. Möglicherweise existieren bei den Anti-GAD65-Antikörpern je nach Symptomatik unterschiedliche Pathomechanismen (4-6).
 
 
Klinik
 
Die autoimmunvermittelte Enzephalitis beschreibt ein heterogenes Krankheitsbild mit subakutem Beginn. Die Symptome und Verläufe können diffus oder bei einigen Antikörpern fast pathognomonisch sein. Da nahezu jede Hirnregion betroffen sein kann, ist die klinische Ausprägung sehr variabel. Häufig sind Gedächtnisstörungen, psychiatrische Symptome und epileptische Anfälle i.S. einer limbischen Enzephalitis zu beobachten. Diese können isoliert (Lgi1, GABA-B-Rezeptor, AMPA-Rezeptor) oder im Rahmen von generalisierten Enzephalopathien mit Bewusstseinsstörung (NMDA-Rezeptor) auftreten. Autonome Störungen, wie Hypoventilation, können eine intensivmedizinische Versorgung notwendig machen. Eine Zerebellitis ist oft mit paraneoplastischen oder Anti-GAD65-Antikörpern assoziiert, kann aber auch bei Antikörpern gegen synaptische Oberflächenproteine auftreten. Je nach zugrundeliegendem Antikörper können weitere spezifische Symptome auftreten, z.B. brachiofazial-dystone Anfälle (Lgi1). Antikörper gegen GAD65, Amphiphysin oder Glyzinrezeptoren können eine progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM, Stiff-Person-Plus-Syndrom) verursachen. Basalganglienantikörper, wie z.B. Anti-Dopamin-2-Rezeptor-Antikörper führen zu Bewegungssstörungen (Dystonien, Athethosen, Chorea, Parkinsonismus) in Verbindung mit psychiatrischen Symptomen.
 
 
Enzephalitiden mit Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene
 
Anti-Hu-Antikörper (ANNA-1, ANNA=anti-neuronal nuclear antibody) richten sich gegen RNA-bindende Proteine, die an der posttranskriptionalen Regulation beteiligt sind und im Nukleus aller Neurone des zentralen und peripheren Nervensystems vorkommen. Dementsprechend können sie zu verschiedensten neurologischen Symptomen führen und eine multifokale Ausprägung ist typisch. Oft liegt eine sensibel betonte Neuropathie, Kleinhirndegeneration oder Encephalomyelitis vor. Sie sind die häufigsten paraneoplastischen Antikörper und oft mit einem SCLC assoziiert (7, 8).
 
Anti-Ri-Antikörper (ANNA-2) hingegen binden an die RNA-bindenden Proteine NOVA1 und NOVA2. Diese sind an einer alternativen Splicing-Regulation von Genen, die in inhibitorische synaptische Transmissionen involviert sind, beteiligt und werden nur im zentralen Nervensystem exprimiert. Auch sie können mit verschiedensten zentralen Syndromen, insbesondere Kleinhirndegeneration assoziiert sein. Am häufigsten sind sie bei Lungen- oder Mammakarzinomen zu finden (9).

Anti-CRMP5-Antikörper (collapsin response mediator protein 5) sind fast genauso häufig wie Anti-Hu-Antikörper und treten in Assoziation mit kleinzelligen Bronchialkarzinomen und Thymomen auf. Die klinische Variabilität ist ähnlich wie bei Anti-Hu-Antikörpern, aber es kommt vermehrt zu choreatischen Bewegungsstörungen, zerebellärer Ataxie oder zu einer okulären Manifestation mit Optikusneuritis oder posteriorer Uveitis. Das Antigen der Anti-CV2-Antikörper gehört zur Familie der Ulip (Unc-33 like proteins)/CRMP-Familie, deshalb werden sie oft zu Anti-CV2/CRMP5-Antikörpern zusammengefasst (10).
 
Anti-Ma2-Antikörper sind vor allem bei jungen Männern mit testikulären Keimzelltumoren zu finden. Bei Frauen können sie mit einem Mamma-, Ovarial- oder Kolonkarzinom assoziiert sein. Die klinischen Syndrome entstehen u.a. durch eine Affektion des Hirnstamms, des Dienzephalon, des mesialen Tempo-rallappens oder des Kleinhirns. Limbische und Hirnstammsyndrome sind regelmäßig zu beobachten (11).
 
Anti-Yo-Antikörper sind in über 90% der Fälle bei Frauen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom und Kleinhirndegeneration zu finden. Oft wird der Tumor erst nach Manifestation des paraneoplastischen Kleinhirnsyndroms entdeckt (12).
 
 
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