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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Februar 2019
Seite 1/4
Neuroendokrine Neoplasien: Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT)

C. Wetz, H. Jann, H. Amthauer, Charité Universitätsmedizin Berlin.

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) oder Neuroendokrine Tumoren (NET) sind mit einer Inzidenz von 3-5/100.000 bzw. 2% (1, 2) aller Neoplasien des gastroenteropankreatischen (GEP)-Systems als eine seltene Tumorentität einzuordnen. Sie bilden eine stark heterogene Gruppe von epithelialen Tumoren und weisen charakteristischerweise eine starke membranöse Expression des Somatostatin-Rezeptors (SSTR) auf. Die SSTR-Subtypen, insbesondere Subtyp 2, 3 und 5 bilden nicht nur den Angriffspunkt für diagnostische, sondern auch für therapeutische Verfahren. Die Ergebnisse der NETTER-1-Studie zeigen den hohen Stellenwert der Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) bei gastrointestinalen NEN nach Progression unter Biotherapie. Neben den internationalen ENETS-Guidelines (3) erschien im Sommer 2018 die erste deutsche S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zu Diagnostik und Therapie neuroendokriner Tumoren (4), die den Stellenwert der PRRT in der Behandlungssequenz bestätigt
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind mit einer Inzidenz von 3-5/100.000 bzw. 2% (1, 2) aller Neoplasien des GEP-Systems eher seltene Tumoren. Die Primärtumoren können sich aber auch in anderen Organen manifestieren, z.B. zu ca. 30% in der Lunge als bronchopulmonale NEN. Grundsätzlich entspringen die NEN dem neuroendokrinen Zellsystem, einem Zellverband aus hochspezialisierten, sezernierenden Zellen. Hieraus lässt sich die Begriffsbezeichnung „neuroendokrine“ Neoplasien ableiten. Die erste Einteilung der NEN erfolgte 1963 durch Williams und Sandler. Sie unterschieden nach morphologischem Ursprungsort des Tumors einen vorderen, mittleren und hinteren Gastrointestinaltrakt. Zu den vorderen NEN (foregut) zählten Lunge, Magen, Pankreas und Duodenum. Die mittleren NEN (midgut) umfassten das gastrointestinale System, ausgehend vom Jejunum über das Ileum und den Appendix bis hin zur rechten Kolonflexur. Zu den hinteren NEN (hindgut) zählten die Neoplasien von der linken Kolonflexur bis zum Enddarm (5). Charakteristischerweise können NEN mit einer Hormonhypersekretion einhergehen und treten somit klinisch in Erscheinung. Diarrhoen, Flush-Symptomatik, Hypo- (VIPOM) oder Hyperglykämien (Insulinom) sind typische hormonelle Entgleisungen. In der alten Nomenklatur wurden diese Neoplasien auch als Karzinoide oder Inselzelltumoren bezeichnet. Heute gelten diese Bezeichnungen als veraltet und man verständigte sich in der WHO-Klassifikation 2010 (6) auf die Bezeichnung „NEN‘‘ als Überbegriff für gutartige Tumoren und invasiv wachsende Karzinome. Darüber hinaus werden NET (histologisch gut differenziert) von den Neuroendokrinen Karzinomen (NEC; histologisch schlecht differenziert) abgegrenzt. Die proliferative Aktivität wird in 3 Subgruppen (G1, G2, G3) unterschieden. Dabei sind die Subgruppen G1+2 den NET zuzuordnen. Diese werden durch den Ki-67/MIB-1-Index quantitativ bestimmt und zeichnen sich durch eine Proliferationsrate von < 3% für die G1- bzw. 3-20% für die G2-Subgruppeneinteilung aus. Die G3-Einteilung betrifft die NEC, die eine Proliferation von mehr als 20% aufweisen. Seit 2016 unterscheiden die ENETS Consensus Guidelines die G3-NEN in NET G3, also gut differenzierte NEN mit erhöhtem Proliferationsindex (häufig mit positivem SSTR-Status, immunhistochemischem Nachweis von Synaptophysin, Chromogranin A und neuronenspezifischer Enolase) und in NEC G3, undifferenzierte Karzinome (Tab. 1).
 
 
Tab. 1: WHO-Klassifikation NEN 2017.
Grad Beschreibung Ki-67 % MI (HPF)
G1 (NET) gut differenzierte NEN < 3 < 2/10
G2 (NET) gut differenzierte NEN 3-20 2-20/10
G3 (NET) gut differenzierte NEN
mit erhöhter Proliferation
> 20 > 20/10
G3 (NEC) schlecht bzw.
enddifferenzierte NEN
> 20 > 20/10
 
 
Die nuklearmedizinische Therapie und Diagnostik stützt sich auf den positiven membranösen SSTR-Besatz. Diese bilden die molekularen Targets für Rezeptoragonisten und -antagonisten, welche mit einem Radionuklid markiert werden. Ziel des Theranostik-Prinzips (Neologismus aus Therapie und Diagnostik) ist die personalisierte Therapie zum richtigen Zeitpunkt.
 
Hierbei stehen für die nuklearmedizinische Diagnostik von NEN verschiedene Tracer zur Verfügung. 111Indium-Pentetreotid ((111In-DTPA0)-Octreotid) ist ein Radiopharmazeutikum, das seine Anwendung in der Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (SRS) findet und als kommerzielles Kit (OctreoScan®) zur Verfügung steht. Hierbei handelt es sich um ein Konjugat des Octreotids, d.h. ein „heißes‘‘ Somatostatin-Analogon (7). 99mTc-Tektrotyd ist seit 2008 zugelassen und bildet eine weitere Alternative. Der Unterschied besteht in den günstigeren physikalischen Eigenschaften, die eine Untersuchung mit verbesserter Bildqualität erlauben (8).
 
Auch die Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) bzw. Magnetresonanztomographie (PET/MRT) nutzen die positive SSTR-Expression der Tumorzelle und binden hoch spezifisch mit 68Gallium- markierten Somatostatin-Analoga. Derzeit stehen verschiedene Peptide für humane SSTR mit unterschiedlichen Affinitäten zur Verfügung. In der Routine finden v.a. 68Ga-DOTA-(TATE/ TOC/NOC) hier Verwendung. 68Ga-DOTATATE hat eine hohe Affinität zum SSTR2, wohingegen 68Ga-DOTA-(TOC/NOC) zusätzlich eine hohe Affinität zum SSTR3 und SSTR5 aufweist. Zwischenzeitlich konnten zahlreiche Studien die höhere Sensitivität und Spezifität der Rezeptor-PET/CT (9) im Vergleich zum OctreoScan bzw. dem 99mTc-Tektrotyd belegen (10, 11), sodass die PET/CT zum Staging, insbesondere bei Verdacht auf distante Metastasierung favorisiert wird (12, 13). Dies ist von größter Bedeutung für das weitere therapeutische Prozedere und ermöglicht ein individuelles, patientenorientiertes Behandlungskonzept (14). Darüber hinaus dient die Rezeptor-PET/CT-Diagnostik zur Evaluation des Therapieansprechens (15).
 
 
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