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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Juni 2019
Seite 1/5
Myelodysplastische Syndrome und akute myeloische Leukämien als biologisches Kontinuum

J. Küpper, A. S. Kubasch, U. Platzbecker, G. Behre. Medizinische Klinik und Poliklinik I – Hämatologie und Zelltherapie, Internistische Onkologie, Hämostaseologie, Universitätsklinikum Leipzig.

Maligne Veränderungen innerhalb des Differenzierungsprozesses der Hämatopoese entscheiden maßgeblich über die Ausbildung verschiedener hämatologischer Neoplasien. Zwei klinisch verwandte Erkrankungen sind die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) und die akute myeloische Leukämie (AML). Die Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert distinkte klinische Eigenschaften; jedoch transformiert beinahe jedes dritte MDS in eine sekundäre AML. Mit dem Aufkommen zuverlässiger und rentabler Sequenzierungstechnologien verstehen wir diese Transformation zunehmend als ein biologisches Kontinuum. Die Etablierung von Technologien der Einzelzellsequenzierung ermöglicht es uns, dessen klonale Evolution und die Ursprungszellen zu verfolgen. In diesem Übersichtsartikel beleuchten wir die Gemeinsamkeiten in der Pathogenese von MDS und AML.
Das Blut ist ein hochkomplexes Organ, bestehend aus zellulären und azellulären Bestandteilen. Angefangen beim Gastransport über die Verteilung von Hormonen bis hin zur Blutgerinnung und Pathogenabwehr übernimmt es überlebenswichtige Funktionen. Funktionsträger sind dabei durch terminale Differenzierung hochspezialisierte Zellen, von denen täglich mehr als eine Trillion im Prozess der Hämatopoese neugebildet werden müssen (1). Das blutbildende System ist hierarchisch organisiert. An dessen Spitze stehen die hämatopoetischen Stammzellen. Sie sind erstens durch eine Kapazität zur Selbsterneuerung für den Erhalt der eigenen Zellpopulation und zweitens durch Pluripotenz zur Differenzierung in die verschiedenen spezialisierten Blutzellen charakterisiert. Bei einer gesunden Hämatopoese entwickeln sie sich über unidirektional kaskadenartige Prozesse zu myeloiden und lymphoiden Progenitorzellen, die daraufhin terminal zu vollfunktionsfähigen Blutzellen ausdifferenzieren können (2). Myeloide Progenitorzellen (common myeloid progenitor, CMP) begründen die Differenzierung zu Erythrozyten, Megakaryozyten, Mastozyten und Granulozyten. Lymphoide Progenitorzellen (common lymphoid progenitor, CLP) hingegen differenzieren zu B- und T-Lymphozyten aus. Eine Funktionsstörung innerhalb der myeloiden oder lymphoiden Differenzierungslinie ist gleichermaßen fatal und unbehandelt oft mit dem Leben nicht vereinbar. Maligne Veränderungen in der Zelldifferenzierungs- und Proliferationskapazität sowie deren Lokalisation innerhalb des Differenzierungsprozesses entscheiden maßgeblich über die Ausbildung verschiedener hämatologischer Neoplasien. Jedoch sind die Grenzen zwischen den Erkrankungen häufig fließend. Starre Definitionen anhand klinischer Symptome verkennen oft das biologische Kontinuum. Dies zeigt sich besonders deutlich im Falle zweier hämatologischer Neoplasien der myeloiden Differenzierungslinie – der AML und der MDS. Im Durchschnitt transformiert bei rund 30% der MDS-Patienten die Erkrankung in die aggressive akute Form der myeloischen Leukämie (sekundäre AML; sAML). Die transformationstreibenden Ursachen und Mechanismen sind weitgehend unbekannt und Gegenstand aktueller Forschung (3). Das Erkennen und Verstehen von Berührungspunkten in der Pathogenese beider hämatopoetischer Erkrankungen kann somit die Möglichkeit zu einer verbesserten Risikostratifizierung, Diagnostik und nicht zuletzt eine frühe Intervention im prätransformierten Zustand der MDS eröffnen. Ausgehend von einem kurzen Abriss zu epidemiologischen Daten und Klassifizierung der Erkrankungen stellt dieser Übersichtsartikel die Frage nach den pathogenetischen Gemeinsamkeiten, insbesondere auf der Ebene treibender somatischer Genmutationen, chromosomaler Aberrationen und der damit einhergehenden lokalen und temporalen klonalen Evolution des MDS und der AML.
 

Epidemiologie, Klinik und Diagnostik
 
AML und MDS gehören zu einer Gruppe von verschiedenen hämatologischen Neoplasien der myeloiden Differenzierungslinie (4). Der WHO-Klassifikation folgend, gehören zur myeloiden Differenzierungslinie die Linien der Granulozyten, Monozyten, Makrophagen, Erythrozyten, Megakaryozyten und Mastozyten (5). Mit einer Inzidenz von 3-5 (6, 7) und 1,5-13,1 Fällen in 100.000 (6, 8) zählen die AML bzw. das MDS mit zu den am häufigsten auftretenden myeloiden Erkrankungen in Europa und Nordamerika. Mit einem Medianalter zum Zeitpunkt der Diagnose von 69-72 Jahren bei der AML (9) und 71-76 Jahren beim MDS (4) sind hauptsächlich ältere Erwachsene betroffen. AML und MDS präsentieren mit 19% bzw. 29% eine unterdurchschnittlich schlechte 5-Jahres-Überlebensrate innerhalb aller myeloiden Erkrankungen in der europäischen Population (Durchschnitt bei 36%) (6). Während die akute Form der myeloischen Leukämie erstmals Mitte des 19. Jahrhunderts beschrieben wurde (10) und seither intensiv erforscht wird, erfolgte die erste einheitliche internationale Beschreibung der MDS im Jahre 1982 (11). Die MDS-Klassifikation wurde durch die WHO daraufhin 3x – zuletzt 2016 – überarbeitet (12). Demnach ist das MDS als eine klonale Erkrankung hämatopoetischer myeloider Stammzellen definiert, welche erstens durch eine morphologische Dysplasie und zweitens durch eine ineffiziente Hämatopoese mit der Folge von Zytopenie charakterisiert ist sowie drittens ein Transformationsrisiko zur AML aufweist (4). Die Diagnostik des MDS und die Einteilung in Untergruppen erfolgt durch die jüngste WHO-Klassifikation von myeloiden Neoplasien. Kriterien sind Liniendysplasie (Einzel- vs. Multiliniendysplasie), Anzahl der Zytopenie innerhalb spezifischer Linien, relativer Anteil von Ringsideroblasten (mit oder ohne Mutation im Spleißfaktor SF3B1), relative Blastenanzahl im Knochenmark und peripherem Blut sowie zytogenetische Besonderheiten (13). Ähnlich dem MDS handelt es sich bei der AML ebenfalls um eine klonale Erkrankung von Stammzellen der myeloiden Differenzierungslinie. Diese Zellen sind durch eine Differenzierungsblockade und zusätzlich – anders als bei MDS – durch eine abnorm erhöhte Proliferationskapazität gekennzeichnet (7, 13). Die Diagnostik und Klassifikation der AML erfolgte ursprünglich anhand der FAB-Klassifikation, die sich nach der Morphologie und Zytochemie in Knochenmarks- und Blutausstrichen richtete (14). Die moderne Diagnostik bezieht zusätzlich zytogenetische Aberrationen, spezifische Mutationen und klinische Merkmale mit ein (13). Ein in der Praxis wichtiger diagnostischer Marker ist die Anzahl der myeloiden Blasten im peripheren Blut und Knochenmark. Die Anzahl der myeloiden Blasten im Knochenmark ist ein wichtiges Unterscheidungskriterium zwischen MDS und AML. Das überarbeitete Internationale Prognostische Bewertungssystem (IPSS-R) risikostratifiziert das MDS aufsteigend in 5 Klassen anhand der zytogenetischen Komplexität, Qualität der Zytopenie und einer ansteigenden relativen Blastenanzahl von ≤ 2%, > 2% < 5%, 5%-10% sowie > 10% (15). Steigt die relative Blastenanzahl auf mehr als 20%, erfolgt per definitionem die Diagnose der AML (5, 12). Nichtsdestotrotz ist eine klare Abgrenzung schwierig, da einige Patienten mit einer Blastenanzahl zwischen 20% und 29% klinisch eher dem MDS als der AML zuzuordnen sind (16).
 
 
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