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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2020
Seite 1/5
Molekulare Klassifikation gastrointestinaler Tumoren

J. Munding, A. Tannapfel, Ruhr-Universität Bochum, Institut für Pathologie, Bochum.

Für die moderne Tumortherapie reicht mittlerweile die histopathologische Diagnosestellung alleine nicht mehr aus. Im Rahmen der Präzisionsonkologie sind zunehmend molekulare Marker für Therapieentscheidungen notwendig. Die Erkenntnisse der Tumorforschung der letzten Jahre haben zu einem enormen Erkenntnisgewinn bezüglich der bei den sehr heterogenen Tumorerkrankungen auftretenden genetischen Veränderungen geführt. Mittlerweile wurden auch für die einzelnen Tumorentitäten im Gastrointestinaltrakt (GI-Tumoren) jeweils eigene Subklassifikationen auf molekularer Ebene vorgestellt.
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Von der pathohistologischen Diagnose zur molekularen Klassifikation

Die histopathologische Diagnostik mit Hilfe eines standardisiert aufgearbeiteten (Schnitt-)Präparats bildet die Basis der Diagnosestellung bei GI-Tumoren und ist für eine erfolgversprechende Therapie unabdingbar. Die Tumoren werden graduiert und anhand ihrer Morphologie in histologische Subtypen eingeordnet bzw. es wird eine Tumorklassifikation erstellt, die prognose- und therapierelevante Fakten abbildet.

In den letzten Jahren wurden molekulare high-throughput (Diagnose-)Methoden wie next generation sequencing (NGS) oder Micro-Array-Techniken entwickelt und mit mittlerweile hochentwickelten rechnergestützten Algorithmen kombiniert. Diese lassen umfangreiche genomische oder proteinbiochemische Analysen zu, die zur Etablierung molekularer Klassifikationen für verschiedene Tumorerkrankungen geführt haben. Bisher werden diese jedoch noch nicht im klinischen Alltag genutzt.

Aktuell führt die Integration molekularer Erkenntnisse in die bestehende histopathologische Routine auch zu einer zunehmenden Einbindung der Pathologen in die klinische Diskussion der Therapieoptimierung für den einzelnen Patienten. Um dies weiter zu befördern, ist eine Standardisierung der Diagnostik notwendig. Hier können Klassifizierungssysteme helfen. Für das Mammakarzinom ist seit Jahren eine molekulare Diagnostik etabliert und wesentlicher Bestandteil von Therapieentscheidungen. Eine ähnliche Entwicklung zeichnet sich auch für GI-Tumoren ab. Wichtig ist es jedoch zu unterstreichen, dass sich molekulare und morphologische Diagnostik ergänzen. Die molekulare Charakterisierung kann eine morphologische Diagnose nicht ersetzen, v.a. da genetische oder epigenetische Alterationen nicht spezifisch für bestimmte Krankheitsentitäten sind. So dienen einzelne Alterationen (KRAS, HER2, PD-L1 etc.) bereits als Biomarker für verschiedene, auch GI-Tumorentitäten.

Ösophagus

Histologisch sind hauptsächlich 2 Entitäten der malignen epithelialen Ösophagustumoren zu unterscheiden, das Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom. Deutlich seltener sind neuroendokrine Karzinome oder auch speicheldrüsenartig differenzierte Karzinome. Im oberen, plattenepithelial ausgekleideten Ösophagus dominieren Plattenepithelkarzinome. Im unteren Ösophagus treten auf dem Boden einer Barrettschleimhaut entstandene Adenokarzinome häufiger auf. Beide Entitäten entstehen durch die Akkumulation distinkter genetischer Veränderungen über charakteristische Vorläuferläsionen, die zu einem invasiv wachsenden Karzinom führen.
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
Molekulare Analysen bestätigten, dass auf Basis der nachweisbaren genomischen Alterationen ösophageale Plattenepithelkarzinome mehr Gemeinsamkeiten mit Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisation als mit ösophagealen Adenokarzinomen aufweisen. Zudem konnte das The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network mittels whole genome sequencing, DNA-Methylierungsprofilen sowie mRNA- und Micro-RNA-Sequenzierung 3 verschiedene molekulare Subklassen eines Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus nachweisen. Anders als bei oralen Plattenepithelkarzinomen war jedoch keiner dieser Subtypen mit einer HPV (humanes Papillomvirus)-Infektion assoziiert. Amplifikationen von CCND1, SOX2 und/oder p63 traten insgesamt häufig auf. Zudem scheint es geographische Unterschiede in der Häufigkeit der Subtypen zu geben (1).

Subtyp 1: Dieser Subtyp entspricht dem klassischen Subtyp des Lungen-/Kopf-/Hals-Plattenepithelkarzinoms ohne HPV-Assoziation. Charakterisiert ist er durch Alterationen des NRF2-Signalwegs. Bekannt ist, dass Mutationen von NFE2L2 (NRF2) mit einer schlechteren Prognose und einer Chemotherapie-Resistenz assoziiert sind. Zudem zeigte sich häufiger eine Amplifikation von SOX2, p63 und von YAP1 (11q22.1). Auch eine Deletion von VGLL4/ATG7 konnte vermehrt nachgewiesen werden.

Subtyp 2: Dieser Subtyp ist charakterisiert durch eine Mutation von NOTCH1 oder ZNF750 sowie eine häufige Inaktivierung von PTEN, PIK3R1, KDM6A und KDM2D neben einer CDK6-Amplifikation. Histologisch zeigten diese Tumoren ein dichteres Entzündungsinfiltrat und ein degradiertes Caspase-7-Protein als Zeichen für eine gesteigerte Apop-tose-Induktion. Zudem wurde das immunmodulierende Molekül BST2 vermehrt exprimiert und könnte einen potenziellen therapeutischen Angriffspunkt darstellen.

Subtyp 3: Dieser Subtyp wurde am seltensten nachgewiesen und weist meist einen p53-Wildtyp sowie eine Aktivierung des PI3K-Signalwegs auf. 75% der untersuchten Fälle (3/4) zeigten Alterationen von KMT2D/MLL2 und SMARCA4.
Adenokarzinom des distalen Ösophagus/ösophagogastralen Übergangs
Histologisch werden die Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (AEG)-Karzinome in die gleichen histologischen Typen wie die Adenokarzinome des Magens eingeteilt. Man unterscheidet Karzinome vom intestinalen Typ nach Laurén (tubuläre, papilläre Wachstumsmuster, jeweils G1- oder G2-Differenzierung) sowie Karzinome vom diffusen Typ (siegelringzellige Karzinome, muzinöse Karzinome und G3-differenzierte Tumoren mit tubulärem oder papillärem Wachstumsmuster). Sehr häufig treten jedoch verschiedene Wachstumsmuster in einem Tumor auf (2).

Die Adenokarzinome zeigen molekularbiologisch Ähnlichkeiten zum Adenokarzinom des Magens, bzw. es lassen sich vergleichbare Subgruppen abgrenzen. Diese treten jedoch in Magen und Ösophagus unterschiedlich häufig auf. Eine mögliche Erklärung liegt in der Ätiologie der Tumoren in Magen und distalem Ösophagus: AEG-Karzinome entstehen auf dem Boden einer Barrettschleimhaut mit Dysplasie, die Folge einer langdauernden Refluxkrankheit sein kann. Das Magenkarzinom entwickelt sich häufiger infekt-assoziiert (langdauernde Helicobacter pylori-Infektion bzw. in geringerem Umfang eine EBV (Epstein-Barr-Virus)-Infektion). Bei 7-22% der Magenkarzinome ist zudem eine meist somatisch bedingte Mikrosatelliteninstabilität nachweisbar, die beim AEG-Karzinom ebenfalls deutlich seltener vorliegt.

In der Analyse des TCGA Research Network entsprachen über 90% der AEG-Karzinome dem chromosomal-instabilen Typ des Magenkarzinoms, während jeweils weniger als 1% den anderen 3 Subtypen, mikrosatelliten-instabilem (MSI), genomisch-stabilem und EBV-induziertem Typ zuzuordnen waren (Charakteristika der Subtypen siehe unter Magenkarzinom) (3). Derzeit ist die HER2-Amplifikation die einzige etablierte, in den Leitlinien verankerte therapierelevante molekulare Veränderung beim AEG-Karzinom (4, 5).
 
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