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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. März 2018 Seite 1/5

MPN: Prävention und Therapie thromboembolischer Ereignisse vs. Blutungen

D. Gezer, T. H. Brümmendorf, S. Koschmieder.1 1Uniklinik RWTH Aachen, Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation

Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) wie Polycytaemia Vera (PV), Essentieller Thrombozythämie (ET) oder Primärer Myelofibrose (PMF) weisen ein signifikant erhöhtes Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse auf, sowohl für das Erstereignis als auch für Rezidiv-Thrombosen. Zudem ist die Mortalität solcher Komplikationen bei diesen Patienten signifikant erhöht. Da MPN chronische Erkrankungen sind, die in aller Regel nicht ausheilen, werden Patienten nach Auftreten eines thrombotischen oder thromboembolischen Erstereignisses dauerhaft therapeutisch antikoaguliert. Dies erfolgt zumeist mit Vitamin K Antagonisten (VKA), neuerdings jedoch auch vermehrt mit Nicht-Vitamin-K-inhibierenden oralen Antikoagulanzien (NOAKs). Im Fall von isolierten arteriellen Ereignissen kann auch eine alleinige Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern inidiziert sein. Zusätzlich zu der durch Antikoagulanzien und Plättchenhemmer hervorgerufenen gesteigerten Blutungsneigung besteht ein deutlich erhöhtes Risiko von Blutungskomplikationen durch krankheitsassoziierte Faktoren wie ein erworbenes von Willebrand-Syndrom, gastroösophageale Varizen oder eine Thrombozytopenie. Der vorliegende Beitrag fasst die wichtigsten Punkte einer erfolgreichen Prävention und Therapie von thromboembolischen Ereignissen und Blutungskomplikationen bei Patienten mit MPN zusammen.
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Die Philadelphia-Chromosom-negativen Myeloproliferativen Neoplasien umfassen eine heterogene Gruppe von seltenen Erkrankungen, die auf der Transformation einer hämatopoetischen Stammzelle beruhen. Die klassischen MPN-Subtypen sind die PV, die ET und die PMF. Die PMF wird nach der neuen WHO-Klassifikation von 2016 in die präfibrotische PMF und die offene („overt“) PMF unterteilt. Weitere MPN wie die Chronische Neutrophilen-Leukämie (CNL), die nicht näher spezifizierbare Form der chronischen Eosinophilen-Leukämie (CEL-NOS) und unklassifizierbare MPN-Fälle (MPN-U) sind noch seltener (1). Die PV und ET können in eine Post-PV- bzw. Post-ET-Myelofibrose und/oder eine akute myeloische Leukämie (AML, auch MPN-Blastenschub genannt) übergehen. Insgesamt haben die PV und ET jedoch eine gute Prognose mit einem medianen Langzeitüberleben (mOS) von mehr als 15 Jahren bei älteren Patienten und von bis zu 33 Jahren bei jüngeren Patienten (2-4). In den letzten Jahrzehnten konnte eine deutliche OS-Verbesserung erzielt werden (5). Morbidität und Mortalität sind insbesondere vom Auftreten thromboembolischer und/oder hämorrhagischer Komplikationen abhängig (4). Bei der PMF ist die Lebenserwartung gegenüber der Normalbevölkerung im Mittel deutlich eingeschränkt, fällt individuell jedoch sehr unterschiedlich aus und wird anhand der internationalen Prognose-Scores abgeschätzt (6, 7). Die Prognose der präfibrotischen MF kann aufgrund der bis 2016 fehlenden Klassifizierung bisher nur unzureichend eingeschätzt werden, da viele solcher Fälle vermutlich häufig als ET eingestuft wurden (8).
 
Ziel von Präventions- und Behandlungsstrategien bei MPN ist die Verhinderung oder Linderung der oben beschriebenen Komplikationen. Aufgrund der unterschiedlichen Raten an Thromboembolien, schwergradigen Blutungen und Progressionen in eine Myelofibrose und/oder akute Leukämie unterscheiden sich die vorrangigen Präventions- und Therapieziele bei der PV, ET und PMF: Während bei allen MPN-Patienten die Prävention der thromboembolischen Ereignisse ein wichtiges Ziel ist, steht für die meisten PMF-Patienten aufgrund der höheren Transformationsraten die Verminderung dieser Progression in einen Blastenschub im Vordergrund (4, 5).
 
Patienten mit PV oder ET haben ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse sowie für Blutungen im Vergleich zur Normalbevölkerung (2, 3, 9-11). Die Rate an thromboembolischen Ereignissen im Laufe der Erkrankung bei PV-Patienten liegt bei 12-39%, und bei ET-Patienten bei 11-25%, die Rate für Blutungskomplikationen bei 1,7-20% respektive 12-39% (2, 10). Die große Spannbreite in den Angaben ist durch die Unterschiede in den Studienkohorten und der Definitionen von Ereignissen zu erklären, für jüngere MPN-Patienten ist aber ein deutlich erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen im Rahmen von Kohortenstudien belegt (4). Gerade der Zusammenhang von vermehrten thromboembolischen Ereignissen bei jüngeren Patienten zeigt die hohe Relevanz der Risikoabschätzung und Therapieeinleitung für MPN-Patienten.
 
Bei Patienten mit einer PMF ist das Thrombose- bzw. Blutungsrisiko schwierig zu bewerten. Zum einen ist das Risiko, an einer sekundären AML zu erkranken, deutlich höher und die Latenz hierzu kürzer, was die Anzahl an Patientenjahren im chronischen Stadium verringert und somit die Akkumulation von thromboembolischen und hämorrhagischen Ereignissen schon dadurch reduziert. Und zum Zweiten zeigt sich oft komplizierend im Verlauf der Erkrankung eine Thrombozytopenie, die zu einer Reduktion des thromboembolischen Risikos führt, somit aber auch ein erhöhtes Blutungsrisiko bei schwergradiger Thrombozytopenie bedeutet (12). Je nach Studienpopulation ergibt sich in manchen Studien eine vergleichbare Rate an thromboembolischen Ereignissen zu einer PV oder ET (9) oder auch eine verringerte Rate (13). Die Rate an Blutungskomplikationen ist ebenfalls wie bei der PV und ET erhöht (9, 14, 15).
 
Bei den thromboembolischen Ereignissen handelt es sich bei der PV und der ET, wie auch bei der Normalbevölkerung, häufiger um Verschlüsse im arteriellen System als im venösen System (2, 3, 16). Venöse thromboembolische Ereignisse treten bei PV-Patienten in 2,5-5% der Fälle pro Patientenjahr auf, bei ET-Patienten bei 1,9-3,0%, was eine signifikant erhöhte Rate gegenüber der Normalbevölkerung bedeutet (17). Im arteriellen System sind es hauptsächlich zerebro- und kardiovaskuläre Ereignisse, im venösen System neben tiefen Venenthrombosen in den Extremitäten insbesondere intraabdominelle Ereignisse wie eine Pfortaderthrombose, ein Budd-Chiari-Syndrom oder ein Mesenterialvenenverschluss (2, 3, 18). Studien haben ergeben, dass bei Ausschluss einer Leberzirrhose und eines Malignoms in bis zu 40% der Fälle eine Pfortaderthrombose oder ein Budd-Chiari-Syndrom mit einem MPN vergesellschaftet sind. Daher muss bei dieser Art von Thrombosen, insbesondere bei jungen Patienten, selbst bei normalem Blutbild an das Vorliegen einer MPN gedacht werden und es sollte eine Mutationsanalyse zumindest auf JAK2-Mutationen erfolgen (17, 18).

 
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