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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. Mai 2018 Seite 1/4

Lungeninfiltrate bei Febriler Neutropenie

G. Maschmeyer, Klinikum Ernst von Bergmann, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Potsdam

Bis zu 40% der Patienten mit schwerer Neutropenie, die länger als 10 Tage anhält, entwickeln Lungenkomplikationen. Da diese häufig mit Fieber und Erhöhung des C-reaktiven Proteins oder anderen Entzündungszeichen assoziiert sind, werden sie meist als Lungenentzündung behandelt. Die Differentialdiagnosen sind jedoch vielfältig und ein verursachender Erreger bleibt in den meisten Fällen unbekannt. Pulmonale Nebenwirkungen durch zytotoxische Behandlung oder Lungenbeteiligung durch die zugrundeliegende maligne Erkrankung müssen immer berücksichtigt werden und können bei ausgewählten Patienten Gründe für invasive diagnostische Verfahren liefern. Pneumocystis jirovecii (bei Patienten ohne Cotrimoxazol-Prophylaxe), multiresistente Gram-negative Aerobier, Mykobakterien oder respiratorische Viren können beteiligt sein. Hochrisiko-Patienten können mit Fadenpilzen wie Aspergillus species (spp.) infiziert sein, aber diese Infektionen werden selten nachgewiesen, bevor die Behandlung begonnen wird. Mikroorganismen, die aus Blutkulturen, bronchoalveolärer Lavage oder Atemwegssekreten isoliert werden, müssen hinsichtlich ihrer kausalen Relevanz kritisch interpretiert werden, insbesondere wenn Kulturen Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken oder Candida spp. ergeben. Nicht-kulturbasierte Diagnostik zum Nachweis von Aspergillus-Galactomannan, Beta-D-Glucan oder DNA aus Blut, bronchoalveolärer Lavage oder Gewebeproben kann die Diagnose erleichtern, muss aber immer im Kontext von klinischen und bildgebenden Befunden interpretiert werden. Die systemische antimykotische Behandlung, die in Kombination mit Breitband-Antibiotika verabreicht wird, verbessert das klinische Ergebnis, insbesondere wenn sie präemptiv begonnen wird. Cotrimoxazol bleibt die erste Behandlungsoption für die Pneumocystis-Pneumonie, während die Cytomegalievirus-Pneumonie in den meisten Fällen auf Ganciclovir oder Foscarnet anspricht. Auch bei schwerer respiratorischer Insuffizienz kann bei entsprechender intensiver Therapie das klinische Ergebnis erfolgreich sein.
Epidemiologie pulmonaler Komplikationen bei hämatologischen Malignomen
 
Respiratorische Symptome wie Dyspnoe, Husten, Sputum, Brustschmerzen, Rasselgeräusche, Hämoptysen, Hypoxämie und/oder pulmonale Infiltrate auf Computertomographie-Aufnahmen des Thorax (CT) kommen bei Patienten mit malignen hämatologischen Neoplasien häufig vor. Bis zu 30% der Patienten, die sich wegen einer akuten Leukämie einer Chemotherapie unterziehen, können betroffen sein (1, 2), insbesondere solche mit vorbestehender Lungenerkrankung und Raucher. Etwa 12-15% schwer neutropenischer Patienten mit erstem Fieber zeigen Lungeninfiltrate (LI) (3), und die Hälfte der Patienten mit Fieber unklarer Genese, die nach mind. 48 h Breitband-Antibiotika nicht entfiebern und eine unauffällige Thorax-Röntgenaufnahme (CXR) zeigen, haben LI in der CT der Thoraxorgane (4). Atemwegskomplikationen sind auch bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) häufig und verlaufen aufgrund der komplexen Immundefizienz kompliziert. Respiratorische Ereignisse treten i.d.R. bei < 10% der Patienten nach autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) auf (5), jedoch kann dieser Anteil in Subgruppen auch auf 15% ansteigen, insbesondere bei Patienten mit Myelom, die 7 Tage oder länger schwer neutropenisch sind (6).
 
Typischerweise beruhen Publikationen zu den Ursachen von LI auf klinischen Daten, bildgebenden Verfahren und mikrobiologischen Befunden. Garcia et al. (2) analysierten retrospektiv den klinischen Verlauf von über 800 Patienten, die sich 2005-2009 einer Chemotherapie aufgrund einer akuten myeloischen (AML; n=645), akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL; n=121) oder eines Hochrisiko-Myelodysplastischen Syndroms (MDS; n=35) unterzogen. Sie fanden eine Pneumonie-Prävalenz von 11% und die Entwicklung von Pneumonien im Verlauf von 21%, mit einer Gesamttodesrate von 17%. Die kumulative Inzidenz war am höchsten bei Patienten mit MDS (29,4%) und AML (21,6%). Patienten mit Pneumonie hatten eine signifikant höhere 33-Tage-Mortalität (> 20%) als Patienten ohne Pneumonie (< 5%). In einer kleinen Serie von 65 Patienten mit De-novo- oder sekundärer akuter Leukämie identifizierten Chaoui et al. 30 Patienten (46%) mit respiratorischen Ereignissen. Herzinsuffizienz war die vorherrschende nicht-infektiöse Ursache, während Aspergillosen und bakterielle Pneumonien durch Gram-negative Bakterien die Hauptursachen infektionsbedingter LI darstellten. Die meisten respiratorischen Probleme traten innerhalb von 10 Tagen nach Leukämie-Diagnose auf, und das Ergebnis der betroffenen Patienten war signifikant schlechter als bei Patienten ohne respiratorische Komplikationen (1).
 
Auch bei Patienten mit CLL sind respiratorische Probleme mit einer schlechten Prognose und einer Letalität von 40% assoziiert (7). Ein Viertel dieser Komplikationen werden aber nicht durch Pneumonien verursacht, sondern durch Pleuraergüsse oder Infiltration der Lunge durch die zugrundeliegende Erkrankung (9%), pulmonale Leukostase (4%), sekundäre Malignome, aggressive Transformation (Richter-Syndrom) (3%) oder Bronchialobstruktion (2%). Granulozytopenie und Nierenversagen verschlechtern das klinische Ergebnis. Histopathologische Befunde sind nur in einer Minderheit der Fälle verfügbar und können eine Vielzahl verschiedener Ursachen von LI (u.a. Pilze, alveoläre Blutungen, Infiltration durch die zugrundeliegende Malignität, kryptogene organisierende Pneumonie, Immunrekonstitutionssyndrom und Lungenschädigung durch Chemotherapie oder Bestrahlung) zeigen (8, 9). Arzneimittelinduzierte LI sollten ebenfalls berücksichtigt werden, wobei neben den neueren zielgerichteten Pharmaka auch langjährig eingesetzte Substanzen wie all-trans-Retinsäure (ATRA), BCNU (Carmustin), Bleomycin, Cyclophosphamid, Hochdosis-Cytosinarabinosid, Etoposid, Gemcitabin, Fludarabin, Melphalan oder Methotrexat als Auslöser in Frage kommen.
 
 
LI aufgrund von Leukostase oder leukämischer Infiltration der Lunge
 
Einige Patienten mit neu diagnostizierter akuter Leukämie weisen Fieber und LI auf und benötigen zum Teil unverzügliche Intensivtherapie (1, 10). Diese Patienten sind besonders herausfordernd, da unklar ist, ob die Infiltrate auf einer Lungenbeteiligung im Rahmen der Leukämie oder einer Infektion beruhen (11). In Fällen, in denen eine aussagekräftige Lungenbiopsie (oder Autopsie) vorlag, stellten leukämische Infiltrate entlang der Lymphgefäße im peribronchovaskulären, septalen und pleuralen Interstitialgewebe das typische Muster dar (11). Eine durch Hyperleukozytose verursachte Lungenleukostase ist hingegen selten (12). Noch seltener tritt eine akute Lyse-Pneumopathie mit diffuser Alveolarschädigung während oder kurz nach Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie auf (13).
 
 
LI bei neutropenischen Patienten mit Fieber
 
LI treten bei bis zu 30% febriler neutropenischer (FN-) Hochrisiko-Patienten auf. Herkömmliche Thorax-Röntgenaufnahmen von Patienten mit erstem Fieber bei Neutropenie zeigen diese LI oft nicht. Bei anhaltendem Fieber unklarer Genese veranlasste Lungen-CTs sind dagegen bei ca. 50% der betroffenen Patienten pathologisch (4). Im Vergleich zu anderen dokumentierten Infektionen bei FN-Patienten haben LI häufiger einen komplizierten Verlauf und eine höhere Letalität (3, 14). Ihre Behandlung ist komplexer und kostspieliger (2, 15). Das klinische Outcome verschlechtert sich mit zunehmendem Alter des Patienten und ist besonders ungünstig bei Patienten mit Bakteriämie und Schock (16). Weniger als 30% der Patienten mit pulmonalen Infiltraten bei FN sprechen auf eine rein antibakterielle Therapie an (3, 17), während bei primärer Zugabe Aspergillus-wirksamer systemischer Antimykotika wie Amphotericin B oder Voriconazol die Ansprechrate auf 78% erhöht werden kann (18). Weitere Daten wie histopathologische und molekulare Befunde (19) sowie Autopsiestudien (20) deuten darauf hin, dass die Mehrheit der LI bei schwer neutropenischen Patienten durch Fadenpilze, insbesondere Aspergillus spp., verursacht wird. In einer Studie zur Voriconazol-Prophylaxe bei Patienten mit akuter Leukämie konnte eine Minimierung der Inzidenz von LI erreicht werden (21).
 
LI bei Patienten, die mit Nukleosidanaloga wie Fludarabin behandelt wurden, können auch durch Mikroorganismen wie Cytomegalieviren (CMV) oder Mykobakterien, die typischerweise während längerer T-Zell-Suppression beobachtet werden (22), sowie durch Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus spp. oder Pneumokokken verursacht sein (7). Respiratorische Viren wie Influenza A und Respiratory Syncytial Virus (RSV) wurden selten als Ursache von LI bei hospitalisierten, febrilen, neutropenischen Erwachsenen diagnostiziert, hauptsächlich in der nasskalten Jahreszeit (23). Die meisten RSV-Infektionen werden allerdings bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation beobachtet, während Viruspneumonien bei anderen Patientengruppen hauptsächlich im ambulanten Bereich und nicht selten in Kombination mit bakteriellen oder Pilzbedingten Infektionen auftreten (24).

 
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