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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

06. Oktober 2017
Seite 1/4
Li-Fraumeni-Syndrom: Ein trotz seiner Aggressivität häufig übersehenes Tumorprädispositionssyndrom

B. B. Dörgeloh1, K. W. Pajtler2,3,4, S.M. Pfister2,3,4, C. P. Kratz1. 1 Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover 2 Klinik für Kinderheilkunde III, Onkologie, Hämatologie, Immunologie und Pneumologie, Universitätsklinikum Heidelberg 3 Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie, Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg 4 Hopp Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg (KiTZ)

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS; OMIM #151623) ist ein autosomal-dominant vererbtes, hochaggressives und häufig bereits im Kindesalter zu Malignomen führendes Tumorprädispositionssyndrom, welches zu Knochen- und Weichteil-sarkomen, verschiedenen Hirntumoren, prämenopausalem Brustkrebs, adrenokortikalem Karzinom, Leukämie und anderen Neoplasien prädisponiert. Das Syndrom, das bei etwa 1:5.000 Menschen auftritt, wird durch Keimbahnmutationen im TP53-Gen verursacht. Das Gen kodiert für den Transkriptionsfaktor p53, einen für die Zelle essentiellen Faktor, der bei zellulärem Stress wie DNA-Schäden eine Anti-Tumorantwort der Zelle initiiert. Bei Menschen mit LFS ist dieser zelluläre Schutzmechanismus gestört, was ein drastisch erhöhtes Krebsrisiko zur Folge hat. Neue Studien weisen darauf hin, dass Menschen mit LFS von einer Früherkennung mit Ganzkörper-MRT und anderen Maßnahmen profitieren. Eine systematische Erfassung der Patienten und das Angebot von spezifischen Behandlungsmöglichkeiten sind erforderlich, um die schlechte Prognose zu verbessern. Die Autoren haben ein LFS-Register gegründet, in das alle LFS-Patienten gemeldet werden sollen.
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In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 2.100 Kinder und Jugendliche an Krebs. Trotz erheblicher Fortschritte in der kinderonkologischen Forschung bleiben Krebsrisiko-Faktoren in dieser Altersgruppe weitestgehend unklar. Eine Ausnahme bilden konstitutionelle genetische Varianten, die ursächlich an der Krebsentstehung beteiligt sind. Mittlerweile sind über 100 Krebsprädispositionsgene (KPG), die zugleich ein definiertes Tumorprädispositionssyndrom (syn. Krebsprädispositionssyndrom, KPS) verursachen, identifiziert worden (1).

In ersten Studien zeigte sich, dass Keimbahn-Veränderungen in KPG häufiger sind als bisher angenommen (2). Die vorliegende Arbeit fokussiert sich auf das Li-Fraumeni-Syndrom, ein klinisch hochrelevantes, da vergleichsweise häufiges autosomal-dominant vererbtes Syndrom mit einem drastisch erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochensarkome (insbesondere Osteosarkom, OS), prämenopausalen Brustkrebs, Hirntumoren (Choroid-Plexus-Karzinom, Sonic Hedgehog (SHH) Subtyp Medulloblastom, Gliom), adrenokortikales Karzinom (ACC), akute Leukämien und andere Neoplasien (Lunge, Haut, Darmtrakt, Nieren, Schilddrüse, sowie Neuroblastom) (Abb. 1) (3). Patienten mit LFS haben zudem ein erhöhtes Risiko für Zweit- und Drittmalignome, besonders, wenn bei ihnen bereits im Kindesalter eine Krebserkrankung diagnostiziert und behandelt wurde (4). Das LFS wurde erstmalig 1969 von Frederik Li und Josef Fraumeni Jr. bei 4 Familien mit Sarkomen bei einem Index-Patienten und einem charakteristischen Tumorspektrum in den Familien beschrieben (5). Die Kriterien des “klassischen“ LFS (3) stammen aus dem Jahre 1988, wurden anhand von 24 Familien entwickelt und sind in folgender Konstellation erfüllt:
 
Abb. 1: Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) Neoplasie-Spektrum.
Abb. 1: Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) Neoplasie-Spektrum.


- Ein Patient mit der Diagnose eines Sarkoms im Alter von ≤ 45 Jahren UND

- Ein erstgradig Verwandter mit einer Krebserkrankung im Alter von ≤ 45 Jahren UND

- Ein erst- oder zweitgradig Verwandter mit einer Krebserkrankung im Alter von ≤ 45 Jahren oder einem Sarkom unabhängig vom Erkrankungsalter.

Im Jahre 1990 wurden heterozygote TP53-Keimbahnmutationen als bisher einzige LFS-Ursache gefunden (6, 7). Später wurde offensichtlich, dass TP53-Keimbahnmutationen auch bei Patienten gefunden wurden, die nicht die strengen klassischen LFS-Kriterien erfüllen, sodass wiederholt neue klinische Definitionen entwickelt wurden. Diese sog. Chompret-Kriterien wurden zuletzt 2015 überarbeitet, um 4 verschiedene klinische Konstellationen zu definieren, bei denen eine TP53-Mutationsanalyse angeboten werden sollte (8):

1. Familiäre Präsentation: Proband mit einem Tumor des LFS-Tumor-Spektrums (prämenopausaler Brustkrebs, Weichteilsarkom, Hirntumor, ACC) vor dem 46. Lebensjahr UND mindestens einem erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem LFS-Tumor (außer Brustkrebs, wenn der Proband selber Brustkrebs hat) vor dem 56. Lebensjahr oder mit multiplen Tumoren;

2. Multiple Tumoren: Proband mit mehreren Tumoren (außer mehrfacher Brustkrebs), von denen 2 in das LFS-Spektrum gehören vor dem 46. Lebensjahr;

3. Seltene Tumoren: Patienten mit ACC, Choroid-Plexus-Karzinom, Rhabdomyosarkom vom embryonalen anaplastischen Subtyp, unabhängig von der Familienanamnese;

4. Brustkrebs vor dem 31. Lebensjahr.

Auch möglicherweise bisher nicht an Krebs erkrankten Blutsverwandten von Menschen mit einer dieser auf LFS hindeutenden Konstellation sollte, im Falle einer TP53-Mutation beim Index-Patienten, eine genetische Beratung angeboten werden.
 
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