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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. Februar 2018
Seite 1/5
Immuntherapie bei ösophagogastralen Tumoren

F. Brandes1, P. Thuss-Patience1. 1Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

Chemotherapie stellt bei ösophagogastralen Tumoren weiterhin die Grundlage in der Behandlung fortgeschrittener Stadien dar, Immuntherapie hat bislang keinen festen Stellenwert. Verschiedene Checkpoint-Inhibitoren (CIs) befinden sich v.a. für fortgeschrittene Tumoren des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (AEG) und des Ösophagus in der klinischen Testung und konnten einen möglichen therapeutischen Nutzen demonstrieren. Insbesondere die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab zeigten vielversprechende Ergebnisse, sodass Pembrolizumab in den USA bereits eine Zulassung in der Drittlinientherapie des Magenkarzinoms erhielt. Die Ergebnisse laufender Studien, insbesondere in der Kombination mit einem weiteren CI, (Radio-)Chemotherapie oder monoklonalen Antikörpern werden hoffnungsvoll erwartet, um die Therapie dieser Tumorentität möglicherweise zu optimieren. Prädiktive Marker sind bisher nicht etabliert und werden dringend benötigt.
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Mit 8.000 (Männer) bzw. 3.000 (Frauen) Neuerkrankungen/Jahr macht das Ösophaguskarzinom zwar nur ca. 3% (Männer) bzw. 1,5% (Frauen) aller bösartigen Neubildungen in Deutschland aus und steht damit nur an Platz 8, aufgrund der sehr schlechten Prognose ist es jedoch die sechsthäufigste tumorbedingte Todesursache weltweit (1). Histologisch lässt es sich in das Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom unterteilen, die sich in ihrer Lokalisation unterscheiden (siehe auch Beitrag von Prof. Dr. A. Quaas „Molekulare Charakterisierung“): Während das Plattenepithelkarzinom hauptsächlich im mittleren Drittel des Ösophagus lokalisiert ist und hinsichtlich der Inzidenz in den letzten Jahren nahezu unverändert blieb, tritt das Adenokarzinom hauptsächlich im unteren Ösophagus-Drittel und am ösophagogastralen Übergang (AEG-Tumoren) auf und ist mit dem Barrett-Ösophagus assoziiert. Die Inzidenz hat in den letzten Jahren stetig zugenommen. Chemotherapie stellt weiterhin die Grundlage in der Therapie der fortgeschrittenen/metastasierten Stadien dar. Trotz einer Vielzahl an Studien hat sich bisher kein Standardregime etabliert. Es wird jedoch eine Empfehlung zur Zwei- oder Dreifachkombination aus Platin-haltigen Substanzen und einem Fluoropyrimidin ausgesprochen (2), wobei ein lebensverlängernder Effekt für die palliative Chemotherapie beim Plattenepithelkarzinom nicht gesichert ist. Bei HER2-überexprimierenden Adenokarzinomen besteht aufgrund eines nachgewiesenen Überlebensvorteils eine Indikation für den Einsatz von Trastuzumab (2). In der präoperativen Therapie, welche aus einer neoadjuvanten Radiochemotherapie oder perioperativen Chemotherapie besteht, spielen Antikörper und small molecules bislang keine Rolle (siehe auch Beitrag von Dr. F. Walter „Strahlentherapeutische Konzepte“). Im Vergleich zu anderen soliden Tumorentitäten (beispielsweise metastasiertes Melanom/Nierenzellkarzinom) hat die Immuntherapie beim Ösophaguskarzinom auch in fortgeschrittenen/metastasierten Tumorstadien noch keinen Einzug in den klinischen Alltag gehalten. Viele Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen befinden sich jedoch in der klinischen Testung (Tab. 1A, B). Bisher sind lediglich die PD-1 Antikörper Pembrolizumab in den USA und Nivolumab in Japan für Adenokarzinome des Magens und gstroösopahgealen Übergangs zugelassen.
 
Tab. 1A: Immuntherapie ösophagogastraler Tumoren. SCC=Plattenepithel, K=Kohorte, M=Monat, N3=Kohorte Nivolumab 3 mg/kg, N1+I3=Kohorte Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg, N3+I1=Kohorte Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg, AEG=Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs, NA=nicht verfügbar, RR=Ansprechrate, PFS=progressionsfreies Überleben, OS=Gesamtüberleben, Ö=Ösophagus, BSC=Best Supportive Care
Studie Phase % bzw. n Adeno/
n SCC
Medikament Indikation
Keynote-028 Phase Ib 78% SCC Pembrolizumab Ösophaguskarzinom, fortgeschritten
Keynote-012 Phase Ib 100% Adeno Pembrolizumab AEG & Magen fortgeschritten
Keynote-059 Phase II 48% AEG Pembrolizumab Drittlinie (K1), Pembro+Chemo (K2),
Erstlinie (K3)
ATTRACTION-2 Phase III 493 Adeno Nivolumab vs. Placebo AEG & Magen fortgeschritten
CheckMate-32 Phase Ib/II 160 Adeno Nivolumab ± Ipilimumab Ösophagus, AEG & Magen fortgeschritten
JapicCTI-No.142422 Phase II 65 SCC Nivolumab fortgeschrittenes Ösophagus-Ca
NCT01693562 Phase Ib/II 16 Adeno Durvalumab AEG & Magen fortgeschritten
JAVELIN
(NCT01772004)
Phase Ib 100% Adeno Avelumab AEG & Magen fortgeschritten
Zweitlinie (2L)/Erhaltung (E)
NCT01943461 Phase Ib 18 Magen, 2 AEG Avelumab AEG & Magen, japanische Patienten
Ralph et al. Phase II 18 Adeno (6 Ö, 6 AEG) Tremelimumab fortgeschrittene ösophagogastrale Tumoren
NCT01585987 Phase II 114 Adeno Ipilimumab Zweitlinientherapie vs. BSC
 
Tab. 1B: Immuntherapie ösophagogastraler Tumoren. SCC=Plattenepithel, K=Kohorte, M=Monat, N3=Kohorte Nivolumab 3 mg/kg, N1+I3=Kohorte Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg, N3+I1=Kohorte Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg, AEG=Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs, NA=nicht verfügbar, RR=Ansprechrate, PFS=progressionsfreies Überleben, OS=Gesamtüberleben, Ö=Ösophagus,BSC=Best Supportive Care
Studie Patientenzahl Ergebnis
RR Med
PFS
Med
OS
1-Jahres-
OS
Anteil der Pat. mit
Tumorverkleinerung
im waterfall-Plot
Keynote-028 23 30% 1,8 M 7 M 40% 12 Patienten (52%)
Keynote-012 39 22% 1,9 M 11,4 M 42% 17 Patienten (43,5%)
Keynote-059 315: K1 259
K2 25
K3 31
K1 11,6%
K2 60%
K3 26%
2,0 M
6,6 M
3,3 M
5,6 M
13,8 M
20,7 M
23,4%
6M 76%
6M 72,9%
95 Patienten (37%)
24 Patienten (96%)
23 Patienten (74%)
ATTRACTION-2 493 11,4% 1,61 M 5,3 M 26,2% NA
CheckMate-32 160: N3 59
N1+I3 49
N3+I3 52
N3 12%
N1+I3 24%
N3+I3 8%
NA
NA
NA
6,2 M
6,9 M
4,8 M
39%
35%
24%
16 Patienten (27%)
NA
NA
JapicCTI-No.142422 65 17% 1,5 M 10,8 M NA 29 Patienten (45%)
NCT01693562 16 25% NA NA NA NA
JAVELIN
(NCT01772004)
151: 2L 62
E 89
2L 9,7%
E 8,9%
6,0 W
12,0 W
NA
NA
NA
NA
16 Patienten (30%)
34 Patienten (43%)
NCT01943461 20 15% 12,3 M NA NA NA
Ralph et al. 18 5% 2,8 M 4,8 M 33% NA
NCT01585987 114 NA 2,7 M 12,7 M NA NA
 
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