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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Januar 2019 Immuntherapie beim Lungenkarzinom

F. Griesinger, Pius-Hospital – Medizinischer Campus Universitätsmedzin Oldenburg.

Das Lungenkarzinom ist die häufigste und tödlichste maligne Erkrankung beim Mann und noch die zweithäufigste bei der Frau (1). Durch 2 Sprunginnovationen – den Nachweis von Treibermutationen bei etwa 25% der Patienten und den Nachweis des Ansprechens auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) – haben sich die Therapiestandards und Aussichten der Patienten auf Ansprechen, Überleben und Heilung dramatisch verbessert (2). Diese Verbesserung lässt sich aber nur erzielen, wenn die Patienten vor Beginn der Therapie auf die notwendigen molekularen und immun-histochemischen Marker getestet werden, damit eine optimale Therapiestratifizierung und Behandlung erfolgen kann (3). Der Artikel beschreibt die im Januar 2019 relevanten Therapiealgorithmen für die Immuntherapie und die notwendigen diagnostischen Verfahren, die bei Patienten mit Lungenkrebs obligat durchgeführt werden sollten. Vor der Einleitung einer Immuntherapie beim metastasierten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) sollte immer eine Treibermutation ausgeschlossen werden, d.h. EGFR und ALK.
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Diagnostik
 
Bei Nachweis eines NSCLC sollte zwischen Nicht-Plattenepithel (im Wesentlichen Adenokarzinom und Großzelliges Karzinom) und Plattenepithelkarzinom unterschieden werden. Diese Diagnose ist vom Pathologen auf der Basis der Morphologie und limitierter immunhistochemischer Verfahren zu stellen. Hierbei sollten die Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Thoraxpathologie (2, 3) berücksichtigt werden, damit ein Ressourcen- und insbesondere Gewebe-schonender Einsatz von immunhistochemischen Markern erfolgt. Im Stadium IV muss zwischen IVa und IVb unterschieden werden: IVa sind Patienten, die als OMD (Oligometastasierte Erkrankung) mit i.d.R. eine Fernmetastase in einem Organ (Nebenniere, Knochen, Leber etc.) oder bis zu 3 Metastasen im ZNS einer potentiell kurativen Therapie zugeführt werden können. Ein Stadium OMD ist nur zu stellen, wenn eine PET-CT und eine MRT-Untersuchung das Vorhandensein von Fernmetastasen ausgeschlossen haben. Die Überlebenswahrscheinlichkeit im Stadium OMD beträgt bei 5 Jahren zwischen 10 und 20%, wenn eine Systemtherapie durchgeführt wurde und die Tumormanifestationen optimal lokal ablativ behandelt werden konnten. Das Therapiekonzept im Stadium OMD sollte immer in einer interdisziplinären Tumorkonferenz individuell festgelegt werden (2, 4, 5).

Im Stadium IVb, d.h. in einer palliativen Situation, sind beim Nicht-Plattenepithelkarzinom unabhängig vom Raucherstatus und bei Plattenepithelkarzinom-Patienten, die nie oder nur leicht geraucht haben (< 10 Packungsjahre, mehr als 10 Jahre Raucherstopp) die folgenden molekularen Marker vor Beginn einer Systemtherapie zu erheben: EGFR-Exon- 18 bis -21-Mutationen, ALK-Translokationen, ROS-Translokationen und BRAF-V600-Mutationen. Bei allen Patienten – Plattenepithel- und Nicht-Plattenepithelkarzinom – soll zudem die Expression auf PD-L1 mit einem ringzertifizierten Test erhoben werden. Diese Testungen werden von den deutschen Leitlinien (S3-Leitlinie (2), Onkopedia-Empfehlungen (5)) sowie den internationalen ESMO- und NCCN-Guidelines empfohlen. Patienten mit Treibermutationen sollten zunächst eine molekular-stratifizierte Therapie erhalten. Patienten in der Wildtyp (WT)-Konstellation sollten in der Erstlinie eine Therapie mit CIs erhalten, die Algorithmen sind Thema des Artikels. Die Immuntherapie hat jetzt auch Einzug in die kurative Situation im Stadium III nach einer Radio-Chemotherapie (RCT) gehalten, PD-L1-positive Patienten sollen im Rahmen einer Konsolidierungstherapie nach Abschluss der RCT mit einem CI behandelt werden. In der Kohortenstudie CRISP, bei der nur Patienten rekrutiert werden, die auch eine Behandlung begonnen haben, liegen die Testraten für die o.g. Marker in der palliativen Situation zwischen 50 und 74%, sodass bei bis zu der Hälfte der Patienten eine optimale Therapie nicht eingesetzt wird (6). Diese Situation kann nur durch die Etablierung von Netzwerkstrukturen und die Implementierung der Testung aus dem stationären Bereich heraus verbessert werden.
 

Behandlung des NSCLC ohne Treibermutationen mit CIs
 
Patienten, die keine Treibermutation aufweisen, profitieren von einer CI-Therapie in der Erstlinie.
 

PD-L1-Expression ≥ 50%
 
Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50% können auf Basis der Keynote-24-Studie mit einer Pembrolizumab-Monotherapie behandelt werden (7). Etwa 30% der Patienten weisen dieses Expressionsmuster auf, ein medianes Überleben von 30 Monaten (Chemo-therapie 14 Monate) wird erreicht, dies bedeutet eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung gegenüber dem alten Standard einer Kombinationschemotherapie (HR für Gesamtüberleben (OS)=0,63). Das progressionsfreie Überleben (PFS), die Ansprechrate (28 vs. 48%) und die Lebensqualität waren ebenfalls signifikant verbessert. Pembrolizumab ist in der Erstlinientherapie seit Januar 2017 in Deutschland zugelassen, leider werden beim Nicht-Plattenepithelkarzinom derzeit ein Viertel, beim Plattenepithelkarzinom 40% der Patienten nicht getestet und können daher diese gegenüber Chemotherapie deutlich besser verträgliche und deutlich effektivere Therapie nicht erhalten (6).
 
Auf Basis der Keynote-189- und der Keynote-407-Studie können Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression eine CI-Chemotherapie-Kombinationstherapie erhalten, auch diese Kombinationen sind bereits beim Nicht-Plattenepithelkarzinom zugelassen oder werden in Kürze beim Plattenepithelkarzinom zugelassen.
 

CI + Chemotherapie bei Nicht-Plattenepithelkarzinom unabhängig von PD-L1
 
In der Keynote-189-Studie (8) wurden Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom ohne Treibermutation und unabhängig von der PD-L1-Expression eingeschlossen. Das mediane OS war für die Gesamtgruppe hoch signifikant, mit einer HR von 0,42, verbessert. Der OS-Vorteil war in allen PD-L1-Subgruppen (< 1%, ≥ 1%) nachweisbar. Diese Studie belegte zum ersten Mal, dass die Kombination von CI und Chemotherapie synergistisch wirksam ist und dass nicht-immunogene Tumoren (PD-L1 niedrig) durch die Chemotherapie CI-responsiv gemacht werden können. Die Kombinationstherapie Pembrolizumab, Pemetrexed und Cis- oder Carboplatin ist seit August 2018 zugelassen. Daher sollte der Standard für die Systemtherapie beim Nicht-Plattenepithelkarzinom die Kombination von Chemotherapie und Pembrolizumab sein. Kombinations-studien mit Atezolizumab und mit Nivolumab liegen z.T. vor, haben bisher aber noch nicht zur Zulassung geführt.
 

CI-Chemotherapie bei Nicht-Plattenepithelkarzinom und besonderen Subgruppen
 
Besonders interessant sind die Analyse der IMpower150-Studie beim metastasierten nicht-plattenepithelialen NSCLC. Diese verglich den „alten“ Sandler-Standard, d.h. Paclitaxel, Carboplatin und Bevacizumab (Triple-Kombination, 3erK) mit dieser Kombination + Atezolizumab (Quadrupel-Kombination, 4erK). In diese Studie wurden Patienten mit EGFR- und ALK-Alterationen sowie als Stratifikationsmerkmal Patienten mit Lebermetastasen eingeschlossen. Das OS war für Patienten, die die 4erK erhielten, bei EGFR und ALK sowie bei den Lebermetastasen mit einer HR von 0,54 verbessert. Die Zulassung der 4erK wird für 2019 erwartet, aus den Daten lassen sich die Subgruppen der EGFR-mutierten Patienten (nach Ausschöpfen aller molekular-stratifizierten Therapiemöglichkeiten) sowie Patienten mit Lebermetastasen als potentielle Kandidaten für diese Therapie identifizieren (9). Weiterhin ist die Mono-CI-Therapie bei Patienten mit EGFR- und ALK-Alterationen sowie weiteren genetischen Alterationen deutlich weniger effektiv als in der WT-Situation (10).
 

CI + Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinom unabhängig von PD-L1
 
In der Zulassungsstudie Keynote-407 (11) wurde Paclitaxel/Nabpaclitaxel und Carboplatin +/- Pembrolizumab beim metastasierten Plattenepithelkarzinom geprüft. Patienten wurden wie in der Keynote-189-Studie nach PD-L1-Expression stratifiziert. In allen Subgruppen (< 1%, ≥ 1%) konnte ein statistisch signifikanter Vorteil für die ko-primären Endpunkte PFS und OS beobachtet werden, für die Gesamtpopulation waren die HR für PFS und OS 0,56 bzw. 0,64. Daher sollte wie beim Nicht-Plattenepithelkarzinom die Standardtherapie ein CI + Chemotherapie sein wenn keine Kontraindikationen gegen eine CI-Therapie bestehen.
 

CI-Kombination vs. CI-Monotherapie bei PD-L1-Expression ≥ 50%
 
Die Frage, ob auch Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression von ≥ 50% die Kombination von CI + Chemotherapie oder eine CI-Monotherapie erhalten sollten, ist nicht durch einen Head-to-head-Vergleich zwischen Pembrolizumab-Monotherapie vs. Pembrolizumab und Chemotherapie geprüft. Nach Meinung des Autors sprechen die höheren Hazard Ratios für PFS und OS für die CI + Chemotherapie, zusätzlich profitieren Patienten, die wenig oder nie geraucht haben mehr von der Kombination CI + Chemotherapie und es steht zu vermuten, dass Patienten mit einer hohen Tumorlast und einer hohen Progressionsrate (schlecht definiert) von der Kombinationstherapie einen besonderen Benefit haben. Daher empfiehlt der Autor, dass Patienten, die Chemotherapie-fähig sind, eine CI-Chemotherapie erhalten sollten, diese Meinung ist aber als Expertenmeinung anzusehen. In jedem Fall sollte vor Beginn der Systemtherapie die Testung auf PD-L1-Expression erfolgen, damit mit den Patienten alle therapeutischen Optionen besprochen werden können.
 

CI-Therapie als Konsolidierungstherapie im Stadium III
 
In der Pacific-Studie wurden Patienten im Stadium III nach einer RCT eingeschlossen. Voraussetzung war eine Radiotherapie mit mind. 54 Gy in Kombination mit mind. 2 Zyklen einer Cisplatin-haltigen konkomitanten Chemotherapie. Weitere Voraussetzung für den Einschluss in die Studie waren komplettes Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR) oder stabile Erkrankung (SD) nach RCT und das Fehlen einer Strahlenpneumonitis. Patienten konnten unabhängig vom PD-L1-Status eingeschlossen werden, dieser wurde bei knapp zwei Drittel der Patienten nachbestimmt. Für die Bestimmung des Stadium III war im Studienprotokoll eine Mediastinoskopie, MRT und PET-CT nicht obligat vorgesehen, sodass u.U. auch Patienten in höheren Stadien (Stadium IV) in die Studie eingeschlossen wurden. Wie viele der initial mit einer RCT behandelten Patienten tatsächlich randomisiert wurden, ist ebenso unbekannt, da die Studie erst mit der Randomisierung nach RCT begann (12, 13). Diese wichtigen Fragen werden Gegenstand weiterer Untersuchungen sein, u.a. der Kohortenstudie CRISP, die seit 2018 Patienten im Stadium III einschließt.
 
Patienten wurden nach RCT 2:1 für Durvalumab oder Placebo randomisiert. Die ko-primären Endpunkte waren das PFS und OS. Beide Endpunkte waren statistisch hochsignifikant verbessert, das PFS mit einer HR von 0,52 und das OS mit einer HR von 0,68. In einer von der EMA geforderten retrospektiven, ungeplanten Analyse wurden Patienten mit einer PD-L1-Expression von < 1% vs. Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1% gegenübergestellt: bei Patienten mit PD-L1-Expression von < 1% ergab sich kein OS-Vorteil gegenüber Placebo, im Gegensatz dazu lag die HR für Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1% bei 0,53, d.h. eine 47%ige Risikoreduktion zu versterben nach RCT. Aufgrund dieser Daten ist Durvalumab nach RCT als Konsolidierungstherapie in der EU bei ≥ 1% PD-L1-positiven Patienten zugelassen. Konkret bedeutet dies, dass auch im Stadium III eine PD-L1-Testung erfolgen muss, damit das Medikament eingesetzt werden kann. Die Toxizität der Durvalumab-Konsolidierungstherapie war bezüglich der Nebenwirkungen gegenüber Placebo nur mäßig erhöht. Besonderes Augenmerk wurde auf die Pneumonitis-Rate gelegt, diese war für die Gesamtpopulation nicht signifikant erhöht: alle Grade Durvalumab vs. Placebo: 33,8 vs. 24,7%, Grade 3-4: 3,9 vs. 2,5%, Grade 3-5: 4,6 vs. 4,7%. In einer Subgruppenanalyse wurde der frühe Beginn der Konsolidierungstherapie (d.h. nicht länger als 14 Tage nach Abschluss der RCT vs. mehr als 14 Tage) verglichen. Während sich in beiden Gruppen für das PFS eine statistische Signifikanz zugunsten der Konsolidierungstherapie ergab, war das OS, für die Gruppe, die nach 14 Tagen begann, nicht statistisch signifikant. Zwischen beiden Gruppen ergab sich kein wesentlicher Unterschied in der Toxizität. Daher sollten Patienten nach Abschluss der RCT möglichst innerhalb von 14 Tagen mit der Therapie mit Durvalumab beginnen. Dieser Prozess muss in den Zentren vorab geplant werden, damit sich keine Verzögerung vom Übergang der RCT zur Immuntherapie ergibt.


SCLC in der metastasierten Situation: Chemotherapie in Kombination mit CI
 
Beim SCLC lagen bisher nur kleine Studien zur Immuntherapie vor, die häufig wegen einer hohen Selektion der behandelten Patienten schwer zu interpretieren waren. Als prädiktiver Marker ist die Expression von PD-L1 nicht, wie beim NSCLC, etabliert, u.U. könnte die Tumorlast (tumor mutational burden; TMB) eine größere Rolle spielen. In der IMpower133-Studie wurde daher auf die Bestimmung der PD-L1-Expression vor Einschluss in die Studie verzichtet, sodass alle Patienten mit SCLC in der metastasierten Situation unabhängig von der PD-L1-Expression eingeschlossen werden konnten. Patienten erhielten entweder die Standardtherapie Carbo-platin und Etoposid (Kontroll-Arm) oder diese Therapie in Kombination mit Atezolizumab, gefolgt von einer Atezolizumab-Erhaltungstherapie. Das mediane OS wurde von 10,3 auf 12,3 Monate erhöht (HR=0,7; p=0,007). Das mediane PFS wurde von 4,3 auf 5,2 Monate verbessert (HR=0,77; p=0,02). Im Gegensatz zu den NSCLC-Studien, bei denen die CI + Chemotherapie i.d.R. zu einer signifikanten Erhöhung der Ansprechrate führte, war die Ansprechrate in der IMpower133-Studie mit 60% im experimentellen Arm vs. 64% im Placebo-Arm nicht verbessert. Der Biomarker TMB in der Liquid Biopsy, der bei 94% der Patienten bestimmt werden konnte, erwies sich nicht als prädiktive. Alle Patienten profitierten gleichermaßen von der Chemo-CI-Kombinationstherapie. Die Kombination Carboplatin + Etoposid und Atezolizumab ist bisher nicht für das SCLC zugelassen, die Zulassung wird für 2019 erwartet (14).
 

Zusammenfassung
 
Die Therapie des Lungenkarzinoms hat sich seit 2015 mit der ersten Zulassung von Nivolumab zur Zweitlinientherapie des Plattenepithelkarzinoms radikal verändert. Die Immuntherapie ist ein fester Bestandteil der Kombinationstherapie in der Erstlinientherapie beim metastasierten NSCLC sowie als Monotherapie in der Konsolidierungstherapie beim NSCLC Stadium III nach RCT. Des Weiteren wird die Chemo-CI-Therapie Einzug halten beim SCLC in der metas-tasierten Situation. Bester prädiktiver Biomarker ist weiterhin die Expression von PD-L1, die zur optimalen Therapiestratifizierung beim NSCLC vor Beginn der Therapie vorliegen sollte und für die Konsolidierungstherapie nach RCT zulassungsrelevant ist.
 
Es besteht kein Interessenkonflikt.

 
Frank Giesinger Prof. Dr. med. Frank Griesinger
 
Pius-Hospital – Universitätsmedizin Oldenburg
Georgstraße 12
26121 Oldenburg
 
Tel.: 0441/2291610
Fax: 0441/2291607
E-Mail: frank.griesinger@pius-hospital.de





 
ABSTRACT

F. Griesinger, Pius-Hospital – Medizinischer Campus Universität Oldenburg.
 

Lung cancer is the most common and deadliest malign disease for men and the top 2 for women. Therapy standards and prognosis have improved though, due to testing driver mutations in ca 25% and response to checkpoint inhibitors. Therefore, it is mandatory to evaluate both molecular and immunohistochemical markers before treatment. This article specifies the in january 2019 relevant therapy algorithms as well as diagnostic procedures for lung cancer patients. Before initiating immunotherapy in metastatic non-squamous NSCLC driver mutations like EGFR and ALK should be excluded.
 

Keywords: Lung cancer, NSCLC, driver mutations, non-squamous, immunotherapy
 



 
 
 
 

Literatur:

(1) https://www.uicc.org/new-global-cancer-data-globocan-2018
(2) https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-007OL_l_S3_Lungenkarzinom_2018-03.pdf
(3) Junker K, Büttner R, Langer Tet al. Pathological-anatomical diagnosis according to the German lung cancer guideline 2018. Pathologe 2018 Nov;39(6):589-603. doi: 10.1007/s00292-018-0531-x.
(4) Eberhardt WE, Mitchell A, Crowley J et al.  The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the M Descriptors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol 2015 Nov;10(11):1515-22. doi: 10.1097/JTO.0000000000000673.
(5) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html
(6) Griesinger F et al. Molecular testing, frequency of molecular alterations and targeted 1st-line treatment of patients with non-small cell lung carcinoma in Germany. Results from the prospective German Registry CRISP (AIO-TRK-0315): DGHO 2018, Vortrag.
(7) Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016; Nov 10;375(19):1823-1833. Epub 2016 Oct 8.
(8) Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018 May 31;378(22):2078-2092. doi: 10.1056/NEJMoa1801005. Epub 2018 Apr 16.
(9) Socinski MA , Jotte RM, Cappuzzo F et al.  Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC . N Engl J Med 2018;378:2288-301. doi: 10.1056/NEJMoa1716948.
(10) Mazieres J, Drilon AE, Mhanna L et al. Efficacy of immune-checkpoint inhibitors (ICI) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients harboring activating molecular alterations (ImmunoTarget). ASCO 2018, Abstract 9010.
(11) Paz-Ares L, Luft A, Vicente D et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018 Nov 22;379(21):2040-2051. doi: 10.1056/NEJMoa1810865. Epub 2018 Sep 25.
(12) Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC N Engl J Med 2018;379:2342-50. doi: 10.1056/NEJMoa1809697.
(13) Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2017;377:1919-29. doi: 10.1056/NEJMoa1709937.
(14) Horn L, Mansfield AS, Szczsna A et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;379:2220-9. doi: 10.1056/NEJMoa1809064.


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